Статьи: Семейный аденоматозный полипоз: симптомы, генетика

Полный текст статьи:

Аникина М.С., врач-эндоскопист ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», 2018 год

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки (САП, синонимы: диффузный семейный полипоз, болезнь Schmieden — Westhues) — аутосомно-доминантное заболевание, причиной которого является герминальная мутация гена APC (Adenomatous polyposis coli), приводящая к развитию множества (>100) тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом в толстой кишке с микроаденомами между ними и их 100-процентной прогрессии в колоректальный рак (КРР) в молодом возрасте. При данном заболевании можно наблюдать образование полипов в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, десмоидов и других внекишечных новообразований.

САП относится к так называемым генетически обусловленным мультиопухолевым синдромам, которые представляют собой отдельную группу заболеваний, характеризующихся развитием неоплазий желудочно-кишечного тракта с высоким риском развития онкозаболеваний, в том числе и внекишечной локализации. В эту группу наряду с САП входят синдром Пейтца — Егерса, синдром Кауден, ювенильный полипоз, наследственный синдром смешанного полипоза, синдром Банаяна — Райли — Рувалькабы, при которых частота и локализация аденоматозных или гамартомных полипов у пораженных пациентов значительно варьирует. Риск развития рака различных отделов желудочно-кишечного тракта и других органов также различается. Эти синдромы могут быть условно разделены на аденоматозные и гамартомные. Многие клиницисты не придают большого значения наследственным факторам при оценке вероятности развития рака, и члены семьи, как правило, также не знают о наличии такой опасности. Но при этом клиническое распознавание данных синдромов необходимо не только из-за высокого риска смертности от малигнизации полипов, что составляет до 1% КРР, но также из-за угрозы развития специфически ассоциированных внекишечных неоплазий, которые у пациентов в течение жизни манифестируют в разном возрасте. Кроме того, для носителей этих синдромов клиническое течение заболевания может сопровождаться опасными осложнениями, такими как кровотечение, инвагинация, обструкция кишечника. В настоящее время возможно проведение генетического тестирования, позволяющего выявить семьи — носители герминальных мутаций генов, предрасполагающих к специфически ассоциированным неоплазиям, что дает возможность назначить адекватный клинический скрининг и необходимое лечение, которые во многих случаях значительно отличаются от рекомендаций для общей популяции [1–5, 7].

Эпидемиология. Распространенность САП — 1:10 000 новорожденных, преимущественно поражает женский пол, соотношение женщины/мужчины — 17:1, что значительно превышает таковое соотношение в общей популяции (3:1). Характеризуется множеством полипов, малигнизация которых наступает в 100% случаев, и именно при этом синдроме возможна идентификация пораженных индивидов до появления рака. Выделяют 3 классических фенотипа САП.

1. Тяжелая (классическая) форма САП: более 2000, 5000 полипов (или профузный полипоз). Характеризуется возникновением большого количества неоплазий (более 2000) преимущественно в левой половине толстой кишки, ранней манифестацией (до 10 лет), быстрой малигнизацией (в среднем к 35 годам).

2. Умеренная (классическая) форма: наличие сотен и более аденоматозных полипов, типично локализующихся также в дистальных отделах толстой кишки. Неоплазии появляются в возрасте до 10 лет, к 20 годам развиваются у 95% носителей мутации. Малигнизация происходит в среднем к 35 годам.

3. Слабовыраженная (аттенуированная) форма САП, или синдром ACAП: небольшое число (более 20, но менее 100) аденом в большинстве случаев в правой половине толстой кишки, которые появляются в более позднем возрасте (старше 15 лет) [2–5].

Синдром Гарднера (Gardner syndrome) — фенотипический вариант САП. Характеризуется совместным проявлением десмоидных опухолей с неоплазиями желудочно-кишечного тракта. У данной группы пациентов отмечаются остеомы черепа, костно-хрящевые экзостозы, кортикальное утолщение трубчатых костей, аномальный прикус, а также кожные фибромы. Был описан в 1952 году. Следует отметить, что внекишечные проявления весьма вариабельны и могут развиваться до разрастания аденом в толстой кишке [2, 3, 5, 6, 10].

Рис. 1. Синдром Гарднера [10].

А. На компьютерной томограмме с контрастным усилением визуализируется остеома левой височной области.

В. На макропрепарате толстой кишки после колопроктэктомии видны множественные полипы преимущественно в сигмовидной и прямой кишке. Стрелкой указана локализация рака прямой кишки.

Синдром Тюрко (по имени канадского хирурга J. Turcot) также может рассматриваться как один из фенотипических вариантов САП. Впервые описан в 1959 году, характеризуется сочетанием неоплазий толстой кишки с нейроэпителиальными опухолями головного мозга (медуллобластомой (в 80%), пинеобластомой, астроцитомой, пинеаломой или кистами шишковидной железы). Также у пациентов с синдромом Тюрко повышен риск возникновения опухоли печени (гепатобластомы или гепатоцеллюлярного рака), которая развивается наряду с опухолями головного мозга — раньше полипоза толстой кишки (в 2–3 года). Следует отметить, что молекулярный патогенез синдрома Тюрко неоднороден — кроме мутации в гене APC он может быть обусловлен мутациями в генах репарации ДНК (MLH1 или PMS2) и в таком случае относится к синдрому Линча, а члены выявленной семьи должны проходить молекулярный и клинический мониторинг в соответствии с рекомендациями, разработанными именно для синдрома Линча [3, 6, 7].

Молекулярный патогенез САП

Развитие САП связано с мутациями в гене АРС, который идентифицирован на хромосоме 5q21 в 1991 году. Ген АРС относится к генам-супрессорам, состоит из 15 экзонов. Мутации гена АРС в большинстве случаев являются большими делециями, которые трудно выявить. Относятся к герминальным мутациям — подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы и передаются вертикальным путем от родителей. К настоящему времени известно более 900 мутаций. Это дает широкий спектр клинических проявлений заболевания, которые в течение жизни манифестируют в разном возрасте, а тяжесть проявления синдрома зависит от типа мутации в гене АРС. В таблице 1 приведены данные разных авторов по локализациям мутаций в гене АРС и связанные с ними возможные фенотипические проявления заболевания.

Таблица 1. Фенотип-генотип-корреляция при синдроме САП.

Из таблицы 1 видно, что риск развития как фенотипической формы САП, так и внекишечных проявлений возможно предположить по локализации мутаций в гене APC, которые на сегодняшний день изучены достаточно детально [1–7].

В настоящее время отдельно выделяют MUTYH-ассоциированный полипоз, который наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлен герминальной мутацией обоих аллелей MUTYH-гена. Толстокишечный фенотип имитирует АСАП, поэтому этот полипозный синдром будет рассмотрен в данном обзоре. Большинство пациентов имеют от 10 до нескольких сотен аденом. Кроме того, биаллельные герминальные MUTYH-мутации были обнаружены у некоторых пациентов с ранним колоректальным раком, не ассоциированным с полипозом. В большинстве случаев у пациентов выявляются аденоматозные полипы, однако у некоторых больных данной группы неоплазии толстой кишки представлены зубчатыми аденомами или сочетанием аденоматозных и зубчатых образований. Колоректальные полипы обычно развиваются в возрасте около 40 лет. Риск КРР составляет 19% в возрасте 50 лет и 43% в возрасте 60 лет. Средний возраст малигнизации составляет 48 лет. Риск возникновения рака у родственников с гетерозиготной MUTYH-мутацией сравним с таковым среди родственников первой степени родства пациентов со спорадическим колоректальным раком.

MUTYH-ген состоит из 16 экзонов и расположен на хромосоме 1p34.3-р32.1. MUTYH кодирует ДНК гликозилаз, участвующих в эксцизионной репарации от 8-oxoG: есть несовпадения, вызванные окислительным повреждением ДНК.

Биаллельные MUTYH-мутации встречаются примерно у 30% пациентов с 10–100 полипами и у 15% пациентов с 100–1000 полипами. У пациентов с >15 синхронными аденомами и КРР в возрасте до 50 есть очень высокий шанс выявления биаллельных MUTYH-мутаций.

Молекулярный и клинический скрининг семей с САП

Клинический диагноз САП подтверждается при колоноскопии выявлением многочисленных полипов у родственников первой линии пораженного пациента. Генетическое тестирование начинают с носителя синдрома. Других родственников тестируют в случае выявления мутации в гене APC у носителя. Риск наследования герминальной мутации составляет 50%, что характерно для любого аутосомно-доминантного заболевания. Герминальная мутация выявляется у 30–80% пациентов с САП, но у 30% она возникает de novo в результате мозаицизма. Если у пораженного полипозом пациента ни APC-, ни MUTYH-мутации не обнаружены или генетическое тестирование не проводилось, родственники первой линии родства обследуются как пациенты с САП. Если же выявлены, то всем родственникам с подозрением на САП проводится прямое тестирование ДНК.

Таблица 2. Клинический мониторинг родственников семей с САП с мутацией в гене APC.

В первую очередь мониторинг САП включает ежегодную колоноскопию с биопсией начиная с 10–12-летнего возраста вплоть до 35 лет. Для родственников колоноскопию нужно начинать с пубертатного возраста или ориентироваться на такие клинические проявления, как диарея, боли в животе, кровь в кале, метаболические расстройства (гипопротеинемия, гипохолестеринемия, гипокалиемия), вторичный иммунодефицит, дисбактериоз. В семьях с аттенуированной формой САП (АСАП) обследование начинают в более позднем подростковом возрасте (с 15 лет). Скрининговые колоноскопии членам семей при САП проводятся до обнаружения первых полипов толстой кишки. Во время выполнения колоноскопии необходимо описать количество полипов, их размер и распределение по отделам толстой кишки, из наиболее крупных полипов берется биопсия. Применение вспомогательных методик визуализации (хромоскопия, узкоспектральный осмотр, осмотр с увеличением) повышает частоту выявления неоплазий толстой кишки у данной группы пациентов (рис. 2).

Рис. 2.Эндоскопическая и гистологическая картина ранних проявлений САП [7].

А. Эндоскопическая картина ранних проявлений САП, и трудности в выявлении аденом.

B. После проведения хромоскопии.

С. Аденома, наблюдаемая при аттенуированном САП.

D. Результат неприцельной биопсии при аттенуированном САП (выявлена интраэпителиальная микроаденома).

Следует уделять особое внимание качеству подготовки толстой кишки к эндоскопическому исследованию. В 2014 году был проведен метаанализ, включивший 11 исследований, целью которого было сравнение малообъемного полиэтиленгликоля (ПЭГ) в комбинации с аскорбиновой кислотой (АК) — МОВИПРЕП^® — и ПЭГ стандартного объема (4 л) в качестве препаратов для подготовки кишечника к колоноскопии. Метаанализ выявил, что частота нежелательных явлений — рвоты и тошноты — на фоне подготовки малообъемным ПЭГ в комбинации с АК по сравнению с ПЭГ стандартного объема была ниже. Согласно воронкообразному графику, значимых систематических ошибок не выявлено. Таким образом, малообъемный ПЭГ в комбинации с АК не менее эффективен для очистки кишечника в качестве средства подготовки кишечника к колоноскопии, более приемлем для пациентов и характеризуется меньшей частотой нежелательных явлений по сравнению с ПЭГ стандартного объема [12]. В исследовании 2015 года, посвященном сравнению эффективности и безопасности применения комбинированного двухлитрового препарата ПЭГ с раствором электролитов и АК (МОВИПРЕП^®, Norgine) и препарата на основе пикосульфата натрия с цитратом магния (ПИКОПРЕП^®), показана более высокая эффективность первого для выявления полипов правых отделов толстой кишки и одинаковая эффективность для выявления злокачественных новообразований [11]. Таким образом, для подготовки пациентов к скрининговым колоноскопиям следует рассматривать использование малообъемного препарата полиэтиленгликоля с раствором электролитов и АК (МОВИПРЕП^®, Norgine) в сплит-дозе или одноэтапно в день исследования. Схемы подготовки в режиме приема всего объема для очистки кишечника накануне вечером использоваться не должны в связи с неудовлетворительными результатами подготовки правых отделов толстой кишки, что отражено в рекомендациях Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) [13].

Для хирургического лечения пациентов с САП, имеющих до 20 полипов, возможно применение эндоскопических методов удаления. В случае невозможности удаления всех полипов или развития КРР больным с САП проводится оперативное лечение в объеме колэктомии или колопроктэктомии с формированием илеоректоанастомоза (илеоанального анастомоза) или постоянной илеостомы. Сроки и объем профилактического хирургического лечения продолжают обсуждаться. Считается возможным сохранение части прямой кишки после выполнения санационной резекции полипов. При этом сохраняется высокая вероятность развития метахронного рака культи прямой кишки: 3,9% через 10 лет и 25,8% через 25 лет [1–6].

Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта начинают проводить с 25–30 лет и в зависимости от клинических проявлений повторяют через 2–3 года до 50-летнего возраста. У пациентов после профилактической колэктомии рак двенадцатиперстной кишки — лидирующая причина смертности. Рак двенадцатиперстной кишки в 50% случаев развивается в парафатеральной зоне или ампуле большого дуоденального сосочка, что сопровождается панкреатитом и билиарной гипертензией. Таким образом, пациентам с САП показана дуоденоскопия аппаратом с боковой оптикой. Частота развития полипов двенадцатиперстной кишки составляет 50–90%. Для оценки тяжести полипоза двенадцатиперстной кишки используется классификация Шпигельмана (Spigelman A.D. et al., 1989), согласно которой пациенту начисляются баллы за количество полипов, их размеры и гистологическое строение, потом баллы суммируются и выставляется стадия полипоза (табл. 3).

Таблица 3. Классификация тяжести полипоза двенадцатиперстной кишки по Шпигельману.

У 80% пациентов, согласно этой классификации, выявлялась 1–3-я стадии поражения, у 20% – 4-я стадия. Риск развития рака двенадцатиперстной кишки наиболее высок у пациентов с 4-й стадией поражения по Шпигельману. Схожие данные были получены в скандинавско-голландских и британских исследованиях. Риск развития рака двенадцатиперстной кишки у всех пациентов с САТК составляет 4,5%. При этом риск малигнизации у больных с 3–4-й стадией по классификации Шпигельмана существенно выше (7–36%) Идентификация такого рода пациентов крайне важна, поскольку позволит выявлять возможное озлокачествление на раннем этапе. При этом случаи развития рака двенадцатиперстной кишки у больных до 30 лет крайне редки. Если у пациента при эзофагогастродуоденоскопии определяется 1-я стадия заболевания по классификации Шпигельмана, ему необходимо выполнение повторного эндоскопического исследования через 2–3 года, при 2-й стадии – через 1–3 года, при 3-й стадии – через 6–12 месяцев, при 4-й стадии необходима оценка возможности хирургического лечения.

Рис. 3. Аденома двенадцатиперстной кишки 4-й стадии по Шпигельману [6].

Полипы фундальных желез, часто исчисляемые сотнями, наблюдаются у 12,5–84% пациентов с САП. Они могут покрыть всю поверхность кислотопродуцирующего эпителия и даже сливаться, придавая поверхности слизистой матовый вид.

Полипы фундальных желез у пациентов с САП также могут озлокачествляться, но риск их малигнизации не превышает 0,6%. Vice versa: при выявлении полипов фундальных желез у пациентов моложе 40 лет без длительного анамнеза приема ингибиторов протонной помпы им следует назначить колоноскопию для исключения САП. Аденоматозные полипы желудка у пациентов с САП, проживающих в европейских странах, развиваются относительно редко, однако среди жителей Японии и Кореи риск развития рака желудка при САП в 10 раз выше. Чаще всего образование аденоматозных полипов отмечается в антральном отделе желудка. Применение вспомогательных методик визуализации (хромоскопия, узкоспектральный осмотр, осмотр с увеличением) повышает частоту выявления неоплазий желудка у данной группы пациентов [1–8].

Проведение капсульной энтероскопии и двухбалонной энтероскопии для выявления полипов тонкой кишки повышает выявляемость полипов по сравнению с дуодено- и илеоскопией [8].

Частым компонентом САП являются доброкачественные (39–79%) и злокачественные (2–11,8%) новообразования щитовидной железы. Как правило, поражение щитовидной железы — папиллярный рак, при этом часто диагностируется его крибриформная структура, которая почти не встречается в общей популяции. Следует отметить, что рак щитовидной железы манифестирует в возрасте до 28 лет, но при этом отличается более доброкачественным течением, чем спорадические случаи рака той же локализации. Исследование щитовидной железы начинают с 15 лет. Ультразвуковое исследование проводят ежегодно, при необходимости дополняют тонкоигольной биопсией очаговых образований щитовидной железы. Наличие врожденной гипертрофии сетчатки глаза (рис. 4) хотя бы у одного члена семьи или мутация в гене APC с локализацией в кодоне 463-1387 указывает на повышенный риск развития опухоли щитовидной железы.

Рис. 4. Врожденная гипертрофия сетчатки глаза [4].

В 1,6% случаев у больных с САП развиваются гепатобластомы. Преимущественно они встречаются у мальчиков, имеющих мутации в 5´-начале гена APC в первые 5 лет жизни.

Для исключения гепатобластомы у детей проводится анализ уровня α-фетопротеина и ультразвуковое исследование органов брюшной полости в возрасте от 2 лет до 10 лет с кратностью 1 раз в 6 месяцев. У некоторых пациентов с САП риск развития гепатобластомы может сохраняться до 15 лет. Указание на гепатобластому у одного из членов семьи служит поводом для обследования пациента с 6-месячного возраста с генетическим тестированием.

Обследование головного мозга следует начинать в возрасте 2 лет. Примерно у 10–15% больных с САП могут развиваться десмоидные опухоли (десмомы). К факторам риска развития этих опухолей относятся абдоминальные хирургические вмешательства, семейный анамнез десмом, локализация мутации в гене APC после 1444 кодона. В отличие от большинства спорадических десмом, опухоли у пациентов с САП чаще всего локализуются в брюшной стенке или внутрибрюшинно. Десмомы могут быть диагностированы с помощью компьютерной томографии или МРТ. Последняя процедура также позволяет выяснить информацию об агрессивности опухоли. Кроме того, десмомы могут обнаруживаться случайно у пациентов, требующих дальнейшего хирургического вмешательства. Лечение десмоидных опухолей комплексное и включает использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и/или антиэстрогенов, химио- и лучевую терапию, а также их хирургическое удаление. При этом встречаются единичные клинические наблюдения, которые описывают спонтанную регрессию десмоидных опухолей у пациентов с САП при отсутствии какого-либо лечения. Кожные фибромы, эпидермоидные кисты, остеомы черепа, аномалии роста зубов не нуждаются в активном лечении [2, 3].

MUTYH-ассоциированный полипоз наследуется аутосомно-рецессивно. Отличается более доброкачественным течением, развитие КРР отмечается в более позднем возрасте. Полипы желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдаются у 11–17% пациентов. Риск развития рака двенадцатиперстной кишки равен 4%, имеется статистически незначимая тенденция к увеличению риска рака желудка. В качестве клинического мониторинга всем носителям мутаций в гене MUTYH показано выполнение эндоскопического обследования начиная с возраста 25 лет каждые 1–2 года, а также проведение эзофагогастродуоденоскопии с 30 лет каждые 1–3 года. При этом выполнение оперативного вмешательства в виде профилактической колэктомии показано тем больным, у которых невозможно эндоскопически удалить все развившиеся аденоматозные полипы [3, 5, 9].

По сравнению с общей популяцией, пациенты с MUTYH-мутациями имеют почти удвоенный риск внекишечных злокачественных новообразований, включая рак яичников, мочевого пузыря, кожи и, возможно, рак молочной железы. Однако исходя из спектра раковых заболеваний и относительно позднего возраста начала, интенсивные меры по эпиднадзору за злокачественными новообразованиями внекишечного типа не рекомендуются [5, 9].

Членам семей с САП, у которых не выявлена мутация в гене APC или MUTYH, проводится скрининг по рекомендациям для общей популяции [1–3, 5, 6].

Выводы

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки — аутосомно-доминантное заболевание, причиной которого является герминальная мутация гена APC, приводящая к развитию множества (>100) тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом в толстой кишке с микроаденомами между ними и их 100-процентной прогрессии в колоректальный рак в молодом возрасте. КРР, ассоциированный с САП, составляет 1% всех случаев колоректального рака. САП относится к генетически обусловленным мультиопухолевым синдромам, которые представляют собой отдельную группу заболеваний, характеризующихся развитием неоплазий желудочно-кишечного тракта с высоким риском развития онкозаболеваний, в том числе и внекишечной локализации, среди которых встречаются опухоли двенадцатиперстной кишки, щитовидной железы, десмоидные опухоли, гепатобластома и гепатоцеллюлярный рак, опухоли мозга и рак желудка. Диагноз основан на выявлении множественных аденом толстой кишки. Для подготовки к колоноскопии возможно использовать малолитражный ПЭГ с раствором электролитов и АК (МОВИПРЕП^®, Norgine). Больные должны быть направлены на медико-генетическое консультирование. Риск развития как фенотипической формы САП, так и внекишечных проявлений возможно предположить по локализации мутации в гене APC. В зависимости от этого членам семей с САП могут быть предложены индивидуальные программы скрининга.

По теме: 

• Статьи: Аденоматозный полипозный синдром. Клинические рекомендации 2022.