Статьи: Консенсус в Мариборе: отчет совещания экспертов по разработке показателей эффективности клинической практики в области АРТ

 

Мониторинг эффективности в клинической практике АРТ

В области АРТ стандартизация лечения является сложной задачей, и существует огромная разница в контроле за принятием клинических решений и компетенцией, отчасти из-за различий в программах обучения и организации обучения в разных странах, а также из-за различий в законодательстве. В центрах должны быть письменные правила и протоколы доступа и лечения, а также всех выполняемых процедур.

ИП, определенные в данной статье, являются важными параметрами для оценки эффективности в клинической практике АРТ, и их следует регулярно контролировать и сообщать с определенной периодичностью ( Таблица III.). Отдельные клиники должны решить, целесообразно и практично ли разделить их результаты на определенные группы пациентов для определения ИП и какие показатели являются ключевыми для успеха в их организации. Таким образом, отдельные клиники смогут определять свой собственный набор ключевых ИП (KPI). Стратегическое управление организацией, клиническая практика, проводимое лечение и масштаб организации - все это влияет на показатель и их значения. Идея ИП состоит в том, чтобы использовать и контролировать их в своей практике и действовать в соответствии с колебаниями. ИП нужны для того, чтобы улучшить вашу собственную практику и установить достижимые цели для вашей практики. Слишком часто ИП используются только для исправления и поиска первопричин при падении значений ИП. Однако при периодическом повышении ИП

ИП для диагностики бесплодия и показания к АРТ

Во многих случаях бесплодие - это не точный диагноз, а скорее биологическое явление в непрерывном масштабе от нормальной фертильности до субфертильности и бесплодия и, в редких случаях, необратимого бесплодия. Кроме того, бесплодие может затрагивать несколько человек, что усложняет и усложняет множество биологических факторов, которые необходимо учитывать при установлении диагноза и предложении лечения АРТ (ЭКО и / или ИКСИ).

В качестве первого шага собирается тщательный сбор анамнеза и проводится физикальное обследование с целью выявления определенных или потенциальных причинных факторов бесплодия и, в свою очередь, соответствующей адаптации лечения ( Комитет по практике Американского общества репродуктивной медицины, 2012 ).

У пациентки медицинское обследование должно включать двумерное трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ). Дальнейшая оценка может быть выполнена в зависимости от показаний и включает трехмерное УЗИ, гистероконтрастную сонографию (HyCoSy) или гистеросальпингографию (для оценки маточных труб) и / или гистероскопию или лапароскопию в отдельных случаях, когда могут присутствовать сопутствующие заболевания. . Овуляцию и ее нарушения следует исследовать путем оценки менструального календаря и лабораторных исследований. Оценка овариального резерва может считаться полезной в дополнение к возрасту женщины в качестве предиктора ответа яичников и результатов лечения ( Группа рекомендаций ESHRE по стимуляции яичников и др. , 2020 ).

Пациентам мужского пола следует выполнить анализ спермы на основе стандартов Всемирной организации здравоохранения ( Всемирная организация здравоохранения, 2010 г. ). На основании этого анализа может потребоваться полное обследование у андролога или другого специалиста по мужской репродукции. Дальнейшая оценка пациента мужского пола также должна рассматриваться в случае гетеросексуальной пары с необъяснимым бесплодием или когда имеется леченный женский фактор и стойкое бесплодие ( Barratt et al. , 2017 ).

Установленные показания для АРТ: повреждение или закупорка маточных труб; тяжелое бесплодие по мужскому фактору; необъяснимое бесплодие (отдельные случаи); тяжелый эндометриоз ( Dunselman et al. , 2014 ); генетические нарушения, указывающие на PGT; медицинские условия, требующие донорства ооцитов или эмбрионов или использования гестационного носителя (суррогатное материнство); медицинские показания для сохранения фертильности (мужские и женские) ( Группа рекомендаций ESHRE по сохранению женской фертильности и др. , 2020 ); бесплодие или субфертильность, связанные с патологиями иммунологического происхождения; или бесплодие или субфертильность, связанные с низким резервом яичников или пожилым женским возрастом.

После подтверждения показаний к АРТ необходимо оценить прогноз, а также профиль риска, связанный с лечением и последующей беременностью, и соответствующим образом проконсультировать пациентов. Следующий неисчерпывающий список иллюстрирует некоторые типичные аспекты, которые необходимо учитывать:

· Женский возраст : увеличение возраста коррелирует со снижением успешности АРТ и повышенным акушерским риском с точки зрения потери беременности на ранних сроках, преждевременных родов, гестационного диабета, гипертонических расстройств, задержки внутриутробного развития (ЗВУР), послеродового кровотечения и кесарева сечения ( Lean et al. , 2017 ).

· ИМТ : масса тела ниже или выше нормального диапазона (считается 18,5–24,9 кг / м ² ) коррелирует с повышенными процедурными рисками (такими как побочные эффекты во время OPU), акушерскими осложнениями и перинатальными рисками (например, IUGR, макросомия, гестационный диабет, пороки развития и др.) ( Liu et al. , 2016 ; ESHRE Working Group on Ultrasound in ART et al. , 2019 ).

· Сопутствующие расстройства : может быть взаимодействие АРТ и / или беременности с сопутствующими расстройствами, такими как эндокринно-метаболические нарушения (например, диабет, заболевания щитовидной железы), гинекологические состояния (например, эндометриоз), аутоиммунные расстройства (например, рассеянный склероз, системные заболевания). красная волчанка), тромбофилия, перенесенные абдоминальные операции, заболевания одного органа или системные заболевания. У женщин с сопутствующими заболеваниями следует оценивать риски лечения АРТ, пригодность к беременности и необходимое акушерское наблюдение, если это необходимо, в многопрофильном контексте.

· Риск передачи инфекционных заболеваний.

Помимо медицинских показаний, лечение АРТ проводится во многих странах и центрах ( Adamson et al. , 2018 ) на основе эмпирических оснований, запросов пациентов и рыночных сил, а также путем распространения методов АРТ на сохранение фертильности, PGT, и даже другие показания, такие как криоконсервация ооцитов при возрастной потере фертильности ( Evers, 2016 ; Adamson et al. , 2018 ). Люди с бесплодием могут выбрать АРТ при отсутствии четко установленных медицинских показаний ( Evers, 2016), хотя было показано, что индивидуализированная выжидательная тактика у пациенток с хорошим прогнозом не оказывает отрицательного влияния на вероятность беременности, а, наоборот, снижает чрезмерное лечение и связанные с ним риски, бремя и затраты ( Kersten et al. , 2015 ). Кроме того, лечение ИКСИ непропорционально выросло по сравнению с лечением ЭКО ( De Geyter et al. , 2018 ; Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 ).

Решение о том, начинать или продолжать лечение АРТ, должно в первую очередь быть медицинским, основанным на результатах диагностического обследования и оценки рисков, а также в соответствии с предпочтениями пациентов, национальным законодательством, схемами возмещения, доступностью услуг и / или социокультурные аспекты. В отсутствие ИП для этого раздела были сформулированы следующие рекомендации и достигнуто согласие (Дополнительная таблица SI ):

· Диагностическое обследование фертильности должно выполняться для оценки вероятности естественного зачатия, выявления причинных факторов бесплодия, прогнозирования шансов на успех лечения АРТ и выявления факторов риска осложнений во время лечения АРТ или беременности.

· При принятии решения относительно АРТ следует учитывать четыре аспекта лечения: бремя, эффективность, безопасность и стоимость ( Dancet et al. , 2014 ). Ожидаемые преимущества следует сопоставлять не только с рисками и бременем лечения, включая осложнения, но и со здоровьем последующей беременности и ребенка.

В ходе опроса заинтересованные стороны согласились с указанными выше рекомендациями. Третье утверждение гласит: «АРТ следует рассматривать только в тех случаях, когда нет альтернативного лечения с меньшей инвазивностью, бременем, рисками и затратами; был на грани споров, но в итоге не был принят: согласились 69,41% респондентов и не согласились 14,16% (16,44% ни согласились, ни не согласны). Хотя это утверждение представляет собой общий принцип в медицине, ориентация на пациента и его предпочтения очень важны при принятии решений по АРТ.

Показатели стимуляции яичников

Частота отмены цикла до OPU

Отмена цикла АРТ - это неожиданный результат, который может произойти до или после OPU. Отмена цикла после OPU может быть результатом идентификации нуля ооцитов после извлечения ооцитов (см. Также обсуждение скорости отсутствия извлеченных ооцитов или возникновения синдрома пустого фолликула), неудачного оплодотворения или плохого развития эмбриона. Основываясь на опубликованных данных из 14 исследований, уровень отмены между OPU и ET оценивается в 14% (средневзвешенное значение). Отмена цикла между OPU и ET не считается хорошим показателем для клинической работы, поскольку это может быть связано с биологическими факторами (такими как неспособность сперматозоидов к оплодотворению), факторами, связанными со способностью ооцита к активации и оплодотворению, или факторы, связанные с врачебной стратегией ЭТ (например, перенос бластоцисты независимо от количества доступных ооцитов или эмбрионов). Отмена между OPU и ET, связанная с работой лаборатории, может отслеживаться другими ИП (например, частота неудачного оплодотворения, скорость развития эмбриона). Следовательно, отмена клинического цикла PI должна быть сосредоточена только на отмене до OPU.

Отмена цикла до OPU может быть связана с плохой реакцией на стимуляцию яичников, преждевременной овуляцией или ошибками при приеме лекарств, но также может зависеть от местной политики возмещения затрат или предпочтений пациентов. Частота отмены цикла на 2016 год была рассчитана на основе заявленного количества циклов и количества стремлений в данных Европейского консорциума по мониторингу ЭКО (EIM) ( Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 г.). В целом, EIM сообщил о 42 626 отменах за 538 788 циклов (на основе стран, по которым были доступны данные), в результате чего коэффициент отмены составил 7,91% (95% ДИ 7,84–7,98). Частота отмены цикла до OPU зависит от популяции, подвергшейся лечению, с оценками в диапазоне от 3% у пациентов с высоким уровнем ответа и 20% в популяции в целом до 40% у пациентов с плохим ответом. В отчете EIM не приводятся данные по различным типам групп населения, получавших лечение, и сообщаемые показатели отмены, вероятно, занижены по сравнению с истинными ( Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 ).

В исследовании было решено, что отмена цикла до OPU является важным параметром для оценки эффективности стимуляции яичников. Предложенное ею определение количества циклов, отмененных до OPU по количеству начатых циклов, было принято, как и предложение рассчитать PI отдельно для пациентов с плохим, нормальным и высоким ответом.

Уровень OHSS

Чрезмерный ответ яичников характеризуется ростом большого количества фолликулов, что приводит к увеличению вероятности развития СГЯ. Несколько пороговых значений для фолликулов были предложены как критические для прогнозирования возникновения СГЯ, например, 14 фолликулов размером более 11 мм для общей популяции ( Papanikolaou et al. , 2005 ) или> 20 фолликулов размером более 11 мм для пациентов без поликистозных яичников. синдромом (СПКЯ) или пациентами с нормальным ответом ( Griesinger et al. , 2016 ).

В течение многих лет единственными доступными аналогами ГнРГ для подавления выброса ЛГ были агонисты ГнРГ. Использование агонистов ГнРГ в сочетании с гонадотропинами при стимуляции яичников было связано с развитием СГЯ у значительной части пациентов. СГЯ считалось платой за получение нескольких ооцитов и создание нескольких эмбрионов, что позволяло выбрать лучшие из них для переноса ( Abramov et al. , 1999 ). Заболеваемость СГЯ значительно снизилась благодаря доступности антагонистов ГнРГ ( Al-Inany et al. , 2011 ) и была практически устранена заменой ХГЧ агонистом ГнРГ и замораживанием всех эмбрионов у пациентов с высоким риском ( Tarlatzis and Bosdou, 2017 ;Vlaisavljevic et al. , 2017 ). В настоящее время цель состоит в том, чтобы полностью избежать этого ятрогенного по своей природе осложнения, а тяжелое СГЯ, самое серьезное из его осложнений, никогда не должно возникнуть ( Devroey et al. , 2011 ). Однако на практике не всегда возможно применить протокол антагонистов с запуском агониста ГнРГ и замораживанием всех эмбрионов у пациентов с высоким риском, а также адекватно идентифицировать этих пациентов и лечить их соответствующим образом ( Broekmans, 2019 ). Вероятность СГЯ зависит от типа и интенсивности применяемой стимуляции, а также от типа популяции, получающей лечение ( Fernandez-Sanchez et al. , 2019). Таким образом, оценка частоты СГЯ, ожидаемая при различных протоколах стимуляции и типах групп населения, необходима для оценки работы клинициста в этом отношении.

Опубликованные данные реестров и метаанализов были использованы для оценки случаев тяжелого СГЯ со значительными ограничениями. Заболеваемость СГЯ, указанная в EIM, основана на СГЯ 3, 4 и 5 степени и СГЯ, требующем госпитализации ( Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 ). Объединенная оценочная заболеваемость СГЯ, сообщенная для каждой страны, составляет 0,210% (95% ДИ 0,201–0,220), что считается недооценкой реальной заболеваемости. Мета-анализ Lambalk et al. (2017)исследовали СГЯ на каждую женщину, рандомизированную без разделения на разные степени тяжести СГЯ, и, таким образом, это было сочтено клинически бесполезным. Данные, предоставленные Кокрановским метаанализом, относятся к умеренному / тяжелому СГЯ в циклах агонистов и антагонистов ГнРГ ( Al-Inany et al. , 2011 , 2016). Расчетная частота умеренного / тяжелого СГЯ составила 2,14% (95% ДИ 1,156–5,36) для бесплодных женщин, подвергшихся стимуляции яичников по протоколу антагонистов ГнРГ, и 6,43% (95% ДИ 2,75–11,33) для женщин с протоколом агонистов ГнРГ. Для женщин с СПКЯ частота умеренного / тяжелого СГЯ составила 2,94% (95% ДИ 0,41–4,77) и 10,61% (95% ДИ 3,82–19,95) для протокола антагониста ГнРГ и агониста ГнРГ соответственно. Ограничения в отношении этих данных заключаются в следующем: определение OHSS варьировалось в исследованиях, включенных в метаанализ ( Al-Inany et al. , 2016 ); представленные данные относятся к умеренному / тяжелому СГЯ, а не только к тяжелому СГЯ, который считается более клинически значимым; и нельзя было провести различие между ранним и поздним OHSS ( Al-Inanyи другие. , 2011 , 2016 ).

Путем объединения результатов имеющихся исследований, оценивающих стратегии замораживания всех пациентов или пациентов-доноров (13 исследований, 1908 пациентов), в которых агонист ГнРГ использовался для запуска окончательного созревания ооцитов и не применялась поддержка лютеиновой фазы (стратегия замораживания всего), оценочная частота встречаемости тяжелого СГЯ составило 0,00 (95% ДИ 0,00–0,00) (Tarlatzis and Bosdou, 2017), хотя при этом подходе также были зарегистрированы спорадические случаи СГЯ ( Kol, 2011 ).

Таким образом, если агонисты ГнРГ используются для стимуляции яичников, ожидаемая частота умеренного / тяжелого СГЯ составляет 6,43% и 10,61% в обычной популяции и у пациентов с СПКЯ, соответственно. При использовании антагонистов ГнРГ ожидаемая частота умеренного / тяжелого СГЯ составляет 2,94% и 2,14% в обычной популяции и у пациентов с СПКЯ, соответственно. Сообщалось о дальнейшем снижении заболеваемости СГЯ за счет замены ХГЧ агонистом ГнРГ и отказа от нового переноса (Tarlatzis and Bosdou, 2017).

В исследовании показатель частоты циклов с умеренным / тяжелым СГЯ считался важным параметром для оценки эффективности стимуляции яичников, и предложенное определение количества циклов с умеренным и тяжелым СГЯ по количеству начатых циклов было приемлемым. Значения компетентности и эталона были определены для всех пациентов, нормальных и пациентов с высоким ответом, а также для протоколов агонистов и антагонистов. В ходе опроса респонденты отметили недостаточную актуальность расчета параметра для бедных респондентов, что было исправлено.

Индикаторы для мониторинга ответа яичников, триггера и OPU

Частота отсутствия извлеченных ооцитов или возникновения синдрома пустого фолликула

Синдром пустого фолликула (EFS) определяется как полная неспособность извлечь ооциты во время OPU, несмотря на очевидно нормальное развитие фолликулов яичников и соответствующую продукцию эстрадиола клетками гранулезы ( Coulam et al. , 1986). Описаны два варианта EFS: «настоящая» форма, которая возникает после правильного триггера овуляции (с помощью ХГЧ или аналога ГнРГ), и «ложная» форма, которая связана с низким уровнем ХГЧ или ЛГ и может быть отнесена на счет к (человеческой) ошибке при введении триггера или, например, в результате быстрого метаболического клиренса у пациента. Однако пороговые уровни ХГЧ или циркулирующего ЛГ и прогестерона, необходимые для различения «подлинных» и «ложных» EFS, не стандартизированы. Кроме того, оговаривается, что EFS не является постоянным патофизиологическим состоянием, поскольку многие случаи возникают спорадически. Существование EFS было поставлено под сомнение, поскольку утверждается, что при адекватной стимуляции яичников и правильном введении триггера овуляции,van Heusden et al. , 2008 ). Рекомендации по устранению неполадок во время OPU и, в частности, о том, что делать, если ооциты не извлекаются, ранее были описаны в документе о передовой практике ESHRE ( Рабочая группа ESHRE по ультразвуку в ART et al. , 2019 ).

Скорость извлечения ооцитов

Скорость извлечения ооцитов (ЧОО) или доля извлеченных ооцитов (в стимулированных циклах) определяется как количество ооцитов, извлеченных во время OPU, по отношению к количеству фолликулов в день запуска (ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine , 2017). ЧОО - это мера качества мониторинга пациента, на которую может влиять время срабатывания триггера, в то время как это полезный эталонный индикатор для лаборатории ( Van Voorhis et al. , 2010 ; ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Медицина, 2017).

Традиционно время введения ХГЧ зависит от размера ведущего фолликула (ов) ( Bosdou et al. , 2015 ). Связь совокупного коэффициента живорождения (LBR) с количеством извлеченных ооцитов хорошо известна ( Sunkara et al. , 2011 ; Drakopoulos et al. , 2019 ). Предполагается, что более крупные фолликулы могут с большей вероятностью дать зрелые ооциты, хотя было продемонстрировано, что даже маленькие фолликулы могут давать ооциты, способные к оплодотворению, расщеплению, имплантации и беременности ( Jones et al. , 1984 ; ESHRE Working Group on Ultrasound in ART et al. , 2019 ).

Что касается количества фолликулов, их можно измерить и подсчитать в день начала окончательного созревания ооцитов. Значение размера фолликула в качестве критерия запуска недостаточно изучено ( Группа рекомендаций ESHRE по стимуляции яичников и др. , 2020). Кроме того, решение о времени запуска в зависимости от размера фолликула является многофакторным, принимая во внимание размер когорты растущих фолликулов, гормональные данные в день запуска, продолжительность стимуляции, нагрузку на пациента, финансовые затраты, опыт предыдущих циклов и организационные факторы центра. Клиницисты могут выбрать размер фолликула, при котором будет запускаться окончательное созревание ооцита в каждом конкретном случае. Чаще всего окончательное созревание ооцита происходит, когда размер нескольких ведущих фолликулов составляет от 16 до 22 мм. Размер фолликула всегда является приблизительным, поскольку нецелесообразно выполнять измерения каждого проколотого фолликула во время OPU, поскольку это увеличит время процедуры и может увеличить риски, связанные с ней (например, травма, кровотечение, инфекция) (Ван Вурхис и др. , 2010 ; ESHRE Специальная группа специалистов по эмбриологии и альфа-ученым в репродуктивной медицине, 2017).

ЧОО определяется как количество извлеченных ооцитов по отношению к количеству фолликулов в день триггера (ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine, 2017). Согласно Венскому консенсусу, значения размера фолликула не были включены в знаменатель, и были сделаны предположения с большим разбросом в диапазоне от 10 мм до 15 мм. Понятно, что изменение знаменателя, а точнее размера отсеченного фолликула, в значительной степени повлияет на значения индикатора. Исследование Bosdou et al. (2015) рассчитали ЧОО как количество ооцитов по отношению к числу фолликулов ≥11 мм и сообщили о средней ЧОО 62,5% (95% ДИ 56,1–70,2). Авторы также сообщили о связи с возрастом матери, то есть о снижении ЧОО с увеличением возраста ( Bosdou et al., 2015 ). В клинической практике существует большое разнообразие; Клиницисты могут пунктировать фолликулы разного размера. Недавно было высказано предположение, что небольшие фолликулы (<10 мм) можно оставить непунктированными (чтобы избежать сбора незрелых яйцеклеток), если нет высокого риска СГЯ ( Рабочая группа ESHRE по ультразвуку в ART et al. , 2019 ). Решение о пункции более мелких фолликулов считается клиническим решением, которое должно учитывать безопасность пациента.

Хотя по результатам обследования ЧОО считается релевантным для расчета ИП, предлагаемое определение, т. Е. Количество извлеченных ооцитов по количеству фолликулов (> 10 мм) в день срабатывания триггера, было сочтено спорным. Были сделаны комментарии относительно ограничений, связанных с технической осуществимостью и субъективностью подсчета фолликулов, особенно в связи с отсутствием четкого согласия или точного измерения размера фолликула. ЧОО не была включена в качестве согласованного ИП.

Доля ооцитов MII при ИКСИ

Доля MII-ооцитов при ИКСИ или количество зрелых ооцитов была классифицирована как эталонный индикатор в Венском консенсусе и определялась как количество зрелых (MII) ооцитов при ИКСИ по сравнению с количеством извлеченных комплексов кумулюс-ооцит (ESHRE Special Interest Group of Эмбриологи и альфа-ученые в репродуктивной медицине, 2017). Индикатор отражает количество зрелых ооцитов из собранных ооцитов и является косвенным показателем эффективности стимуляции яичников (ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine, 2017). Было предложено другое определение: количество зрелых ооцитов по сравнению с количеством фолликулов ≥16 мм в стимулированных циклах. Это сделало бы индикатор важным параметром для оценки компетентности клинициста по определению времени срабатывания триггера. с отсечкой ≥16 мм на основе обычно используемого критерия для триггера. Понятно, что этот показатель можно рассчитать только в том случае, если собранные ооциты оплодотворены с помощью ИКСИ, который включает удаление кумулюсных клеток, необходимое для оценки созревания ооцитов.

Из опроса, похоже, предпочтение было отдано первому определению доли ооцитов MII при ИКСИ, хотя оба определения были приемлемыми с более чем 70% -ным соглашением.

Частота осложнений OPU

Осложнения OPU включают кровотечение (сильное вагинальное, внутрибрюшное или внутрибрюшинное кровотечение), инфекцию (абсцесс таза или яичника, инфекции органов малого таза), сильную боль или повреждение структур таза. Также сообщалось об осложнениях, связанных с седацией или анестезией, но они не считаются релевантными ИП для клинической практики в АРТ, поскольку эти осложнения возникают с очень низкой распространенностью и считаются обязанностью анестезиолога. OHSS исключен из частоты осложнений OPU, поскольку он коррелирует со стимуляцией и ответом яичников, и его рекомендуется отслеживать как отдельный PI.

Сообщалось, что частота и тяжесть осложнений во время OPU в значительной степени зависят от подготовки врачей ( Рабочая группа ESHRE по ультразвуку в ART и др. , 2019 ), характеристик пациентов, количества извлеченных ооцитов, продолжительности Процедура OPU и опыт врача ( Levi-Setti et al. , 2018 ). Что касается характеристик пациентов, осложнения более распространены у пациентов с ожирением или пациентов с сопутствующими заболеваниями (например, нарушения свертываемости крови, гинекологические патологии) ( Bennett et al. , 1993 ; Bodri et al. , 2008 ; Aragona et al. , 2011 ).

В последнем сборе данных EIM, включающем 776 556 циклов, осложнения были зарегистрированы в 1471 из 918 159 (0,160%) циклов, включая 983 кровотечения, 117 инфекций и 361 другое осложнение ( Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества людей Репродукция и эмбриология и др. , 2020 ). В большом обсервационном исследовании, в котором анализировалось 23 827 OPU из одного центра, общая частота осложнений составила 0,4% ( Levi-Setti et al. , 2018 ), в то время как метаанализ Кокрейна показал общую частоту осложнений 0,72% ( Siristatidis). и др. , 2018 ). В целом частота осложнений ОПУ невелика ( Рабочая группа ESHRE по УЗИ в АРТ).и другие. , 2019 ).

Вагинальное кровотечение является наиболее частым осложнением OPU, частота которого колеблется от 0,01% до 18,8%. Столь высокая разница может быть объяснена разницей в определении вагинального кровотечения. Частота перитонеального кровотечения, представляющего собой более серьезное осложнение OPU, составляет от 0,05% до 0,35% ( Liberty et al. , 2010 ; Aragona et al. , 2011 ; Levi-Setti et al. , 2018 ). Факторы, связанные с повышенным риском кровотечения, включают предыдущую операцию ( Levi-Setti et al. , 2018 ) и нарушения свертывания крови ( El-Shawarby et al. , 2004 ; Moayeriи другие. , 2007 ). Повреждение тазовых органов (кишечник, мочевой пузырь, мочеточники) - довольно редкое осложнение с частотой 0,01–0,1% ( Miller et al. , 2002 ; Fiori et al. , 2006 ; Ludwig et al. , 2006 ; Bozdag et al. , 2008 ; von Eye Corleta et al. , 2008 ), тогда как инфекции органов малого таза колеблются от 0,04% до 0,77% ( Levi-Setti et al. , 2018 ; Ozaltin et al. , 2018 ). Сообщается, что сильная боль, требующая госпитализации, возникает в 0,06–0,7% случаев ( Людвиги другие. , 2006 ; Леви-Сетти и др. , 2018 ; Озалтин и др. , 2018 ). Большинство сообщений о серьезных осложнениях во время и после ОПУ в литературе представляют собой клинические случаи.

Для расчета частоты осложнений можно предложить расчет подгруппы у пациентов с нормальным ИМТ и без сопутствующих заболеваний. Все тяжелые осложнения следует регистрировать в соответствии с местными правилами. Перед OPU рекомендуется составить подробный медицинский анамнез и провести оценку риска.

Из-за низкой распространенности осложнений и отсутствия согласия по поводу того, что влечет за собой осложнение, этот показатель не имеет большого значения для сравнительного анализа. Однако ИП важен для целей внутреннего мониторинга.

В исследовании частота осложнений после OPU считалась релевантной PI. Частоту осложнений после OPU следует рассчитывать как количество (любых) осложнений, требующих (дополнительного) медицинского вмешательства или госпитализации (кроме OHSS), по сравнению с количеством выполненных OPU. Предложения в исследовании относительно включения легкого кровотечения и боли в частоту осложнений были сбалансированы с комментариями о возможности сбора данных о незначительных осложнениях.

Показатели ЭТ и беременности

Лечение ART завершается процедурой ET. Успех этой процедуры и, следовательно, успех цикла АРТ в целом зависит от нескольких факторов, включая правила АРТ и политику ЭТ, характеристики пациентов, стимуляцию яичников, качество эмбриона (например, количество эмбрионов высшего качества). ), а также навыками и техникой оператора ET. Фактически, было показано, что, несмотря на характеристики пациента и качество эмбриона, основным фактором, определяющим успешную ЭТ, является оператор ( Coroleu et al. , 2002 ), и для достижения компетентности необходимо обучение ЭТ ( Lopez et al. , 2014).). Успех процедуры ET можно оценить с помощью IR (ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine, 2017) и частоты клинических беременностей (% CPR), в то время как частота внематочных и многоплодных беременностей может быть отслежена для оценки безопасность процедуры. Учитывая все потенциальные переменные, влияющие на исход ET, определение глобальных PI для оценки навыков оператора в ET является сложной задачей.

Что касается политики ЭТ, выборная однократная ЭТ (eSET) считается предпочтительным путем к ключевой цели АРТ - рождению здорового ребенка-одиночки. По этой причине ESHRE разрабатывает научно обоснованное руководство специально для eSET. В настоящем документе рабочая группа решила, основываясь на имеющихся в настоящее время данных, включить частоту многоплодной беременности в качестве показателя, отражающего политику передачи.

Частота клинической беременности (% СЛР)

Клиническая беременность - часто используемый критерий оценки эффективности АРТ, несмотря на то, что не является конечной целью процедуры. Однако СЛР связана с навыками клинициста и, следовательно, может использоваться в качестве основного ИП для ЭТ. В клинических исследованиях используется множество различных исходов и определений (ХП, продолжающаяся беременность, жизнеспособная беременность), и это затрудняет синтез доказательств ( Wilkinson et al. , 2016 ). Клиническая беременность определяется как беременность, подтвержденная на УЗИ путем визуализации одного или нескольких гестационных мешков или окончательных клинических признаков беременности ( Zegers-Hochschild et al. , 2017 ). Без указания места беременности это определение включает внематочную беременность (Zegers-Hochschild et al. , 2017 ; Группа рекомендаций ESHRE по внематочной беременности, 2020 ). Глоссарий Международного комитета по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) для СЛР предполагает, что его можно рассчитать с разными знаменателями (инициированный, аспирированный или цикл ЭТ). При сообщении значений СЛР необходимо указать референтную популяцию и знаменатель ( Zegers-Hochschild et al. , 2017 ). Актуальность и проблемы каждого знаменателя описаны в Таблице IV .

Таблица IV

Актуальность и проблемы использования различных знаменателей при определении частоты клинической беременности.

Знаменатель	Актуальность	Вызовы	Комментарии относительно сбора данных	Комментарии по расчетам PI
За начатый цикл	Он оценивает вероятность успешного проведения ВРТ. Оценка часто производится на основе группы всех пациентов, начинающих лечение (принцип намерения лечить).	Его нельзя использовать в случаях сегментированных циклов, когда все ооциты или эмбрионы криоконсервированы для использования, а ЭТ выполняется в одном из будущих циклов.	Многие регистры не регистрируют начало контролируемой стимуляции яичников (COS), а сообщают только о циклах, в которых COS заканчивается OPU.	Перекрытие с PI - частота отмены цикла (до OPU)
На OPU (т.е. на цикл без наддува)	Он оценивает вероятность успешного проведения ВРТ.	Его нельзя использовать в случаях сегментированных циклов, когда все ооциты или эмбрионы криоконсервированы для использования, а ЭТ выполняется в одном из будущих циклов.
За перенос эмбриона	Оценивает вероятность успешного инопланетянина.	В анализе отсутствуют все циклы без ЭТ, что, как следствие, приводит к кажущейся более высокой эффективности АРТ.	Он пропускает все (неудачные) циклы без ET. Результат особенно высок, когда числителем является беременность, а не рождение ребенка.	Важно для расчета индивидуальных ИП для врачей.

PI, показатель эффективности.

Открыть в новой вкладке

СЛР - это показатель эффективности, и этот параметр не учитывает аспекты безопасности, будь то внематочная или многоплодная беременность. Следовательно, при независимом использовании и без дополнительных данных индикатор может ошибочно отдавать предпочтение нескольким стратегиям ET.

Обследование показало значительное согласие в отношении рассмотрения СЛР как важного параметра для оценки ЭТ и определения, то есть количества беременностей (диагностированных с помощью ультразвуковой визуализации одного или нескольких гестационных мешков или окончательных клинических признаков беременности) по количеству циклов ЭТ. Соответственно, 69,19% респондентов предпочли рассчитывать ЕТ в качестве знаменателя для СЛР в конкретном вопросе по теме, в то время как дополнительные 4,32% предложили рассчитывать на ЕТ и на OPU. Другие предлагаемые знаменатели включали в себя OPU, начальный цикл, перенесенный эмбрион и пациента. Per ET считался наиболее подходящим знаменателем при использовании индикатора для оценки навыков оператора. Клиническая беременность зависит от других факторов, помимо навыков оператора, как обсуждалось выше,

Использование опубликованных данных для выведения контрольных значений для CPR или других показателей является проблематичным, что связано с отсутствием стандартизации в определениях различных описанных параметров. Отсутствие стандартизации связано с числителем (бета-ХГЧ без подтверждения ультразвукового исследования, свидетельство гестационного мешка или свидетельство сердцебиения плода) и знаменателем (количество начатых циклов, OPU или ET). Кроме того, недавний сдвиг в клиническом ведении к замораживанию всех циклов (до 6,6% в последнем отчете EIM), либо для предотвращения СГЯ, либо в качестве стратегии улучшения клинических результатов, привел к большему количеству замороженных и менее свежих ЭТ ( Европейское ЭКО. -Мониторинг Консорциум Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. и др. , 2020). Более того, недавнее увеличение количества выполняемых естественных или модифицированных естественных циклов с последующим накоплением эмбрионов (в основном используется для пациентов со сниженным овариальным резервом или как часть регулярной стратегии в некоторых центрах) затрудняет расчет успеха лечения. Недавняя публикация показала влияние таких изменений в практике АРТ на СЛР при сравнении результатов свежей ЭТ в период с 2004 по 2016 год ( Gleicher et al. , 2019 ). Влияние стратегий замораживания всех болезней на общую клиническую эффективность требует уточнения.

CPR включены в международный сбор данных, включая сбор данных EIM ( Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 ). Хотя средние значения доступны, диапазон очень широк из-за различий в характеристиках пациентов (например, возраст матери), национальном законодательстве (разрешены различные методы), компенсации и клинической практике (например, количество перенесенных эмбрионов и / или стадия развития эмбриона во время переноса. ). В результате этой неоднородности, несогласованности данных, отсутствия валидации данных и ошибок при сборе данных было сочтено невозможным определить компетентность и контрольные значения для исходов ЭТ, которые могли бы всесторонне применяться в европейских клиниках.

Опрос показал, что около трех четвертей респондентов согласились с тем, что критерии и уровни компетентности для СЛР (и СЛР) должны определяться на местном уровне (например, национальном), чтобы минимизировать влияние институциональных или законодательных различий на клинические исходы.

Помимо различий между странами, различия в сообщаемых значениях СЛР могут быть связаны с происхождением ооцитов и типом цикла (свежие или замороженные). Таким образом, рекомендуется оценивать СЛР в контрольной популяции (свежая ЭТ с собственными ооцитами), а также в циклах замороженной ЭТ (FET) с собственными ооцитами, свежей ЭТ после донорства ооцитов и FET после донорства ооцитов. Для тех клиник, в которых проводится достаточный объем лечения, рекомендуется разделить все четыре упомянутые категории на ЭТ расщепления и бластоцисты, поскольку результаты могут значительно отличаться между этими группами.

Внематочная беременность

Внематочная беременность (то есть беременность вне полости матки, диагностированная с помощью УЗИ, хирургической визуализации или гистопатологии ( Zegers-Hochschild et al. , 2017 ; Группа рекомендаций ESHRE по внематочной беременности, 2020 )) - это осложнение беременности, которое имеет несколько более высокую частота беременностей, связанных с ВРТ, по сравнению с естественными ( Farquhar, 2005 ). Это может быть связано с наличием предшествующей патологии (например, воспалительного заболевания органов малого таза), инфекцией во время процедуры или характеристиками эмбриона. Внематочная беременность, по-видимому, встречается реже при использовании замороженного по сравнению со свежим ET ( Xing et al. , 2018), и когда переносится одна замороженная бластоциста по сравнению с переносом эмбрионов на стадии дробления ( Li et al. , 2015 ).

Опрос показал, что менее половины респондентов считали частоту внематочной беременности ценным ИП для ПЭ, а треть из них считала внематочную беременность, не связанную с техникой внематочной беременности или навыками оператора. Таким образом, частота внематочной беременности не рассматривалась как релевантный ИП. Было принято определение частоты внематочной беременности, и ее следует рассчитывать как количество беременностей вне полости матки по сравнению с количеством беременностей.

LBR, кумулятивная скорость доставки и MPR как показатели эффективности в клинической практике при АРТ

Живой доношенный здоровый ребенок-одиночка является наиболее важным критерием успеха в АРТ ( Min et al. , 2004 ). Таким образом, LBR, кумулятивная скорость доставки (cumDR) и MPR могут считаться основными ключевыми показателями эффективности в клинической практике АРТ. Однако эти параметры сильно зависят от местного законодательства в отношении ограничений на количество переносимых эмбрионов, стратегий замораживания всех и правил возмещения расходов на основе количества инициированных циклов по сравнению с количеством OPU.

Несмотря на то, что cumDRs и LBRs очень важны для оценки тенденций, общения с пациентами и мониторинга общего качества клиники АРТ, их можно рассчитать только на основе ретроспективных данных и их нельзя использовать для мониторинга клинической практики в ET.

LBR определяется как количество родов, в результате которых произошло хотя бы одно живорождение, деленное на количество циклов, выраженное в процентах. В случае вмешательств АРТ последние циклы могут быть начаты циклами, циклами с аспирацией ооцитов или циклами с ЭТ. Таким образом, важно, чтобы в отчетах об уровне доставки был указан знаменатель ( Zegers-Hochschild et al. , 2017 ). LBR является общепринятым и важным параметром для измерения успеха АРТ, хотя это параметр, который связан со многими факторами, даже помимо АРТ.

В глоссарии ICMART cumDR определяется как количество родов с хотя бы одним живорождением в результате одного инициированного или аспирированного цикла АРТ, включая все циклы, в которых переносятся свежие и / или замороженные эмбрионы, до одной родоразрешения с живорождением. происходит или до тех пор, пока не будут использованы все эмбрионы, в зависимости от того, что произойдет раньше. Доставка одиночных, двойных или других кратных партий регистрируется как одна поставка. При отсутствии полных данных, cumDR часто оценивается ( Zegers-Hochschild et al. , 2017 ). В отличие от ICMART, EIM определяет cumDR как сумму всех поставок, поступающих из свежих и замороженных ET в течение 1 года от OPU, с количеством OPU в качестве знаменателя (Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 ). Поскольку наблюдение за отдельными пациентами в течение нескольких лет затруднено, EIM ограничивает период времени для этого параметра одним годом и оценивает cumDR от родов и OPU в течение того же года (EcumDR). CumDR представляет собой оценку на основе данных поперечного сечения и может использоваться, например, для оценки влияния метода замораживания всех операций на показатели доставки. CumDR после циклов заморозки желательно рассматривать отдельно от cumDR после свежего ET и всех замороженных передач от того же OPU.

С 2016 года EIM сообщает об общем DR (свежем и замороженном) на одну аспирацию. CumDR составил 29,6% для стран, которые смогли предоставить данные ( Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 ). Одним из очевидных ограничений этого отчета является то, что не все полевые транзисторы из циклов замораживания могут быть завершены в течение 1 года и, следовательно, не рассматривались.

Многоплодная беременность или беременность определяется как беременность с более чем одним эмбрионом или плодом ( Zegers-Hochschild et al. , 2017 ). Многоплодная беременность - наиболее частое и наиболее серьезное ятрогенное осложнение процедур ВРТ ( Evers, 2002 ). Отчет о сборе данных EIM за 2016 год показывает большие различия в MPR в европейских странах, от 1,1% до 35,7% ( Европейский консорциум по мониторингу ЭКО для Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и др. , 2020 ). Снижение числа случаев многоплодной беременности или родов пропагандируется для повышения безопасности и эффективности АРТ ( Min et al. , 2004), хотя и не без единой поддержки ( Braakhekke et al. , 2015 ).

Респонденты согласились с тем, чтобы отслеживать частоту многоплодных беременностей для оценки эффективности. Подавляющее большинство респондентов согласились с тем, что МПР следует рассчитывать как количество многоплодных беременностей по отношению к количеству беременностей.

Обучение и компетентность

Стимуляция яичников, OPU и ET должны выполняться клиницистами, которые имеют компетентную подготовку в области репродуктивной медицины. В дополнение к обучению необходимо поддерживать компетентность в определенной процедуре.

Обучение

В некоторых странах специалисты по фертильности или медсестры могут быть обучены выполнению процедур OPU и ET, но в настоящее время нет общепринятых минимальных требований к обучению. Учебная программа по специальности Королевского колледжа акушеров и гинекологов (RCOG) не содержит какого-либо конкретного минимального количества процедур, которые необходимо выполнить ( RCOG, 2015 ), как и недавний параметр практики Американского института ультразвука в медицине (AIUM) для ультразвуковых исследований в репродуктивной сфере. Медицина и бесплодие ( Американский институт ультразвука в медицине, 2017 ).

По соображениям безопасности и там, где это возможно, тренажер может быть начальной частью структурированного обучения для новичков, которые хотят выполнять эти процедуры, позволяя им приобрести базовые навыки и достичь заранее определенного уровня производительности в безопасной и контролируемой среде перед применением. процедура пациентам ( Soave et al. , 2019 ).

Для OPU количество процедур, которые необходимо выполнить во время обучения для достижения минимальных критериев компетентности, было установлено как минимум 30 OPU под наблюдением, но это может варьироваться в зависимости от типа обучения, фона и прогресса обучаемых. Кроме того, не менее 50 OPU должны быть выполнены независимо до получения полной квалификации ( Рабочая группа ESHRE по ультразвуку в ART et al. , 2019 ). Под профессионализмом понимается извлечение ≥80% ооцитов по сравнению с опытным оператором, выполняющим OPU в контралатеральном яичнике ( Dessolle, 2014 ).

Аналогичные критерии были приняты схемой сертификации европейских стипендиатов репродуктивной медицины (EFRM). Число процедур будет завершено для обучения указана в таблице V . Рекомендуется завершить обучение в течение 2 лет.

Количество процедур, которые необходимо выполнить для обучения.Таблица V

Процедура	Количество процедур, которые необходимо пройти для обучения ( в течение 2 лет)
Стимуляция яичников и триггер	100 циклов *
Сбор ооцитов / OPU	75 *
Перенос эмбрионов	75 *

*

Цифры - это те, которые предложены рабочей группой, и их следует использовать с учетом того, что они были оспорены в опросе.

Открыть в новой вкладке

Компетентность

После фазы обучения важно поддерживать компетентность или навыки. Критерии для оценки уровня владения / компетентности по техническим аспектам OPU были недавно включены в документ о рекомендациях передовой практики для OPU ( Рабочая группа ESHRE по ультразвуку в ART и др. , 2019 г. ), основанный на Dessolle (2014) и Panayotidis (2017). . Критерии оценки квалификации / компетентности в технических аспектах ЭТ не описаны, но предлагаемые критерии - это частота беременностей, количество выполненных ЭТ в зависимости от размера клиники и частота внематочных беременностей.

В дополнение к компетенции для выполнения процедуры, уровень компетенции также может быть определен для обучения. Последний не рассматривается в данной статье.

Компетентность следует регулярно оценивать посредством взаимных наблюдательных аудитов. Частота этих аудитов практики должна определяться внутри команды. Подсчитано, что процедура должна выполняться в среднем 200 раз для достижения профессионального уровня. Однако вместо того, чтобы сосредотачиваться на количестве, ИП можно использовать для внутренней оценки поддержания навыков. ИП важны для управления производительностью персонала с течением времени: все дело в управлении разрывом между ожидаемой производительностью (ИП) и фактической производительностью (результатом или мерой). После определения разрыва между эталонным тестом и фактической производительностью жизненно важно разработать конкретный план по сокращению разрыва. Нет смысла устанавливать эталонный тест и сравнивать его с производительностью, если не предпринимаются никакие действия на основании собранной информации (Тейлор, 2016 ).

Результаты опроса показали общее согласие с использованием ИП для внутренней оценки поддержания навыков. Предлагаемые значения, представленные в таблице V , были оспорены. Респонденты заявили, что некоторые из этих целей могут быть недостижимы в рамках другой структурированной системы обучения, что предполагает большую гибкость в отношении требований. Меньшее количество респондентов предложили увеличить предлагаемое количество процедур, которые необходимо выполнить для обучения или повышения квалификации. Кроме того, было подчеркнуто, что общее количество процедур оказалось несколько завышенным, в частности, для стимуляции яичников.

В данной статье рекомендуется использовать шесть ИП для мониторинга клинической работы по АРТ при стимуляции яичников, мониторинга стимуляции яичников, триггера и OPU, а также ET и беременности. Кроме того, обсуждаются обучение и компетентность в отношении ИП. Для первого шага стандартного процесса ВРТ ИП не определены; диагностика бесплодия и показания к АРТ. ИП для лабораторных процедур были определены ранее (ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine, 2017).

Помимо членов рабочей группы и опубликованных данных, мнение заинтересованных сторон, участвовавших в опросе, было жизненно важным для определения соответствующих и приемлемых ИП для клинической работы. В целом, индикаторы и их определение, составленные рабочей группой, были сочтены приемлемыми заинтересованными сторонами, участвовавшими в онлайн-опросе. ИП, определенные в данной статье, либо связаны только с работой клинициста и клиники, либо связаны с результатами, которые зависят как от клиники, так и от лаборатории, и обе разделяют ответственность за результаты.

ИП дополняют ранее определенные индикаторы для лаборатории ВРТ (ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine, 2017). Вместе оба набора показателей направлены на повышение общего качества практики АРТ и должны быть частью общего управления качеством центров АРТ. Они важны и могут быть использованы для обучения во время профильного обучения. Будущие разработки и изменения в клинической практике АРТ, такие как eSET и метод замораживания всего, могут потребовать обновления определенных ИП и предлагаемых значений компетентности и эталонных показателей. Последние значения теперь основаны на литературе и консенсусе. Однако в идеале они должны определяться на местном уровне; поэтому следует поощрять национальные и, соответственно, международные регистры к стандартизации сбора данных, в соответствии с определенными клиническими ИП АРТ и лабораторными ключевыми показателями эффективности, чтобы собранные данные можно было использовать для получения стандартных значений ИП. Эти инициативы в конечном итоге приведут к более высокой функциональной компетенции и эталонным уровням.

.