Документы и приказы: Клинические рекомендации ESGE Эндоскопия при ПСХ

Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281
Клинические рекомендации
Эндоскопия при первичном склерозирующем холангите: клинические рекомендации Европейского общества желудочно-кишечной эндоскопии и Европейской ассоциации по изучению печени†
European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) и European Association for the Study of the Liver (EASL)*
Настоящие рекомендации соответствуют официальной позиции Европейского общества желудочно-кишечной эндоско-пии (ESGE) и Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) относительно места эндоскопии в диагностике и ве-дении первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Оценка обоснованности рекомендаций и уровня доказательности данных, на которые они опираются, соответствуют системе GRADE.
Основные рекомендации ESGE и EASL 1. Первоочередным методом диагностики ПСХ является магнитно-резонансная холангиография (МРХГ). Она имеет преимущества по сравнению с эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией (ЭРХПГ).
Уровень доказательности данных средний, рекомендация строго обоснованная. 2. ЭРХПГ показана в тех случаях, когда МРХГ и биопсия дали нечеткие или противоречивые данные, не устранившие подозрения на ПСХ. Принимая решение относительно ЭРХПГ, следует взвесить соотношение ее преимуществ для диагностики и выбора терапев-тической тактики и связанных с ней рисков.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация слабо обоснованная. 6. При установленном диагнозе ПСХ терапевтической ЭРХПГ должна предшествовать МРХГ.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация слабо обоснованная. 7. Сочетание при ПСХ эндоскопического терапевтического вмешательства с диагностическим (щеточной или эндобилиарной биоп-сией значительных сужений желчных протоков, выявленных при МРХГ), по-видимому, повышает эффективность эндоскопической терапии.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная. 9. Рекомендуется в каждом конкретном случае взвесить ожидаемое благоприятное действие папиллотомии и сфинктерэктомии и риск осложнений.
Уровень доказательности данных средний, рекомендация строго обоснованная.
В частности, папиллотомия и сфиктерэктомия показаны после затрудненной канюляции.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная.
Папиллотомия и сфинктерэктомия особенно показаны после затрудненной канюляции дуоденального сосочка.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная. 16. Перед ЭРХПГ больным ПСХ с профилактической целью обязательно назначают антибиотики.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная.
Получено 14 февраля 2017 г.; принято в печать 14 февраля 2017 г. † Настоящие рекомендации подготовлены EASL и ESGE и одновременно опубликованы в «Journal of Hepatology» и «Journal of Endoscopy».
Группа подготовки рекомендаций: председатели Lars Aabakken (ESGE), Tom H. Karlsen (EASL); члены: Jorg Albert, Marianna Arvanitakis, Olivier Chazouilleres, Jean-Marc Dumonceau, Martti Farkkila, Peter Fickert, Gideon M. Hirschfield, Andrea Laghi, Marco Marzioni, Michael Fernandez, Stephen P. Pereira, Jurgen Pohl, Jan-Werner Poley, Cyriel Y. Ponsioen, Christoph Schramm, Fredrik Swahn, Andrea Tringali, Cesare Hassan. * Автор, ответственный за переписку. Адрес: European Association for the Study of the Liver (EASL), The EASL Building – The Home of European Hepatology, 7 Rue Daubin, 1203 Geneva, Switzerland. Tel.: +41 (0) 22 807 03 60; fax: +41 (0) 22 328 07 24.
E-mail: easloffice@easloffice.eu Сокращения: 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; EASL — Европейская ассоциация по изучению печени; ECCO — Европейская организация исследований болезни Крона и колита; ESGE — Европейское общество желудочно-кишечной эндоскопии; FISH — флюорес-центная гибридизация in situ; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; ГГТ — γ-глутамилтрансфераза; КРР — колоректальный рак; МРХГ — магнитно-резонансная холангиография; НПВС — нестероидные противовоспалительные средства; ОР — относительный риск; ОШ — отношение шансов; ПСХ — первичный склерозирующий холангит; ПЭП — постЭРХПГ-панкреатит; РКИ — рандомизирован-ное контролируемое исследование; СОЗ — стандартизованное отношение заболеваемости; ХК — холангиокарцинома; ЩФ — щелочная фосфатаза; ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография.
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281 101

17. При нарастающем холестазе, похудении, повышении уровня CA19-9 в сыворотке и/или появлении нового либо прогрессирующего стеноза, особенно в сочетании с увеличивающимся объемным образованием, следует исключить холангиокарциному (ХК).
Уровень доказательности данных средний, рекомендация строго обоснованная. 19. При подозрении на ХК необходима щеточная или эндолобулярная биопсия желчного протока для подтверждения этого диагноза и установления стадии ХК.
Уровень доказательности данных высокий, рекомендация строго обоснованная.
© 2017 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart — New York and European Association for the Study of the Liver.
Введение
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хрони-ческое заболевание желчных протоков, распространен-ность которого в разных регионах Европы колеблется от 1 до 16 случаев на 100 000 населения. У больных язвен-ным колитом его распространенность выше (1–5 %) [1].
МРТ печени выявляет у больных язвенным колитом ха-рактерные для ПСХ изменения в 4 раза чаще, чем они диа-гностируются клинически [2]. У мужчин ПСХ встречается чаще (они составляют 60–70 % больных). В большинстве случаев ПСХ сочетается с панколитом при частом преоб-ладании поражения правой части толстой кишки [3–5].
Ведение больных с сопутствующим язвенному колиту ПСХ особенно сложно из-за высокого и непредсказуемого риска злокачественных новообразований желчных путей и толстой кишки.
Диагностика ПСХ опирается на комплекс клиниче-ских, лабораторных, визуальных и гистологических на-ходок. Обследование всеми упомянутыми методами обя-зательно при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) с измененными биохимическими показателями функции печени, особенно с повышенным уровнем ще-лочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) или необъяснимым повышением уровня холестатических ферментов без ВЗК. Предложенный алгоритм диагности-ки ПСХ представлен в предыдущих рекомендациях EASL [6], поэтому здесь рассматриваются только вопросы ис-пользования эндоскопии при ПСХ.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреато-графия (ЭРХПГ) играет важную роль в диагностике и ле-чении ПСХ благодаря высокой точности, прогностической ценности, возможности получения материала для ги-стологического и цитологического исследований и про-ведения терапевтических вмешательств. Однако ЭРХПГ занимает определенное место в алгоритме диагностики наряду с менее инвазивными и неинвазивными визуали-зирующими и биохимическими методами. В частности, при повсеместном внедрении в практику магнитно-резо-нансной холангиографии (МРХГ) показания к ЭРХПГ огра-ничиваются случаями, когда другими методами уточнить диагноз не удается, требуется эндоскопическая биопсия или эндоскопическое терапевтическое вмешательство.
Цель настоящих рекомендаций, опирающихся на ис-следования доказательного уровня и согласованные экс-пертные мнения и одобренных ESGE и EASL, — предостав-ление информации относительно использования ЭРХПГ и колоноскопии в клинической практике с максимальной эффективностью и минимальным риском осложнений.
Методы
ESGE и EASL сформировали для разработки рекоменда-ций группы представителей от каждого из этих научных обществ. В процессе разработки рекомендации обсуж-дались на совещаниях совместной комиссии и в онлай-новых дискуссиях с января по апрель 2015 г. и в июле 2016 г. Перечень основных вопросов, подготовленных координационной группой комиссии, представлен в разд. «Дополнительные материалы». В базах данных PubMed/ MEDLINE и Cochrane Library был выполнен поиск публи-каций, связанных с диагностикой и наблюдением при ВЗК, сопутствующих ПСХ, как минимум по терминам «pri-mary sclerosing cholangitis» и «endoscopy» и «colonoscopy».
Первичный отбор статей проводился по заголовкам, да-лее их текст анализировался полностью и не содержащие значимой информации статьи отбраковывались. В обзор также не включались статьи, посвященные ПСХ в транс-плантате печени. По каждому из основных вопросов создавались таблицы данных, отражающие уровень их доказательности согласно системе оценки уровня дока-зательности и обоснованности рекомендаций GRADE [7].
Предварительные варианты рекомендаций представля-лись членам комиссии для обсуждения и голосования на пленарных заседаниях в ноябре 2015 г.
В мае 2016 г. рукопись, подготовленная Lars Aabakken и Tom H. Karlsen, была разослана всем членам комиссии, а после просмотра и согласования представлена на экс-пертную оценку комиссией в целом. Рецензированная рукопись, одобренная всеми авторами и руководящи-ми советами ESGE и EASL, направлена для публикации в «Endoscopy» и «Journal of Hepatology».
Эндоскопия в диагностике и наблюдении при ПСХ
Диагностика ПСХ Рекомендации ESGE и EASL
1. МРХГ в диагностике ПСХ имеет преимущества перед ЭРХПГ и должна применяться в первую очередь.
Уровень доказательности данных средний, рекомендация строго обоснованная.
Прежде ЭРХПГ считалась эталоном диагностики ПСХ, но сейчас для подтверждения диагноза этого заболе-
Клинические рекомендации
102 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

вания рекомендуется использовать в первую очередь МРХГ — неинвазивное визуализирующее исследование, сравнимое с ЭРХПГ по точности (исключение составляют ранняя стадия ПСХ, ограниченного внутрипеченочными желчными протоками, и редкие случаи, в которых МРХГ противопоказана) [8–12]. По данным метаанализа, в кото-ром как эталон сравнения применяли ЭРХПГ, МРХГ в диа-гностике ПСХ оказалась высокочувствительна и высоко-специфична (0,86 и 0,94 соответственно) [13]. Сравнение двух моделей выбора решений при предполагаемом диа-гнозе ПСХ [14] показало, что экономически эффективнее начинать обследование с МРХГ и прибегать к ЭРХПГ толь-ко при неясных результатах МРХГ [14, 15].
Типичная дуктографическая картина ПСХ описана ниже, но для ряда других заболеваний желчных протоков характерны те же особенности (табл. 1), поэтому точный диагноз ПСХ только по ним, без дополнительных клини-ческих и биохимических данных, невозможен [16].
Следует отметить, что МРХГ недостаточно четко ви-зуализирует общий желчный проток и периферические разветвления внутрипеченочных желчных протоков [10, 12]. По данным 1 исследования, балльная оценка на осно-вании трехмерной МРХГ позволяла прогнозировать про-грессирование изменений желчных протоков, но в этом исследовании ЭРХПГ в качестве эталона не использова-лась [17]. Высокая специфичность МРХГ как диагности-ческого метода в сочетании с клиническими и биохими-ческими данными позволяет воздержаться от ЭРХПГ, если не требуется биопсия желчных протоков или эндоскопи-ческое терапевтическое вмешательство [13, 18].
Рекомендации ESGE и EASL
2. ЭРХПГ может быть показана, если при устойчивом подо-зрении на ПСХ данные МРХГ и биопсии неоднозначны или противоречивы. Применение ЭРХПГ оправдано, если ее преимущества как диагностического и терапевтического метода превосходят связанные с ней опасности.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Показана ли ЭРХПГ при нормальной картине МРХГ, за-висит от того, насколько обоснован предположительный клинический диагноз ПСХ и в какой степени подтвержде-ние диагноза путем ЭРХПГ может повлиять на терапевти-ческую тактику и прогноз. Метаанализ [13] показал, что ЭРХПГ необходима, если клинические данные в высокой или умеренной степени свидетельствуют в пользу диа-гноза ПСХ, а картина МРХГ нормальная. Однако упомя-нутый метаанализ охватывает только исследования до 2007 г. За последующие годы диагностические возмож-ности МРХГ значительно повысились. Стали доступны визуализация желчных протоков третьего и четвертого порядков и получение трехмерного изображения. Таким образом, вероятность обнаружения патологии при ЭРХПГ у больных с нормальной картиной МРХГ существенно снизилась. Подробно клинические, биохимические и ги-стологические характеристики и исходы случаев ПСХ, в которых ЭРХПГ при нормальной картине МРХГ подтвер-дила диагноз, до сих пор не анализировались, что делает
преимущества ЭРХПГ в подобной ситуации предположи-тельными. Если МРХГ высокого качества недоступна или дала неоднозначные результаты, целесообразно напра-вить больного в специализированный центр, где осуще-ствима МРХГ более высокого качества как первый этап [19] и последующая биопсия печени. Если оба исследова-ния не подтверждают и не исключают диагноз ПСХ, при веских подозрениях на него показана ЭРХПГ, преимуще-ства которой состоят в введении контрастного вещества под давлением за счет баллонной окклюзии и несколько лучшей визуализации внепеченочных желчных протоков.
Дуктографические критерии ПСХ Первые дуктографичесие критерии диагноза ПСХ при ЭРХПГ опубликовали в 1984 г. Li-Yeng и Goldberg [20].
Типичная картина ПСХ включала небольшую неров-ность контуров протоков и локальное сужение с пред-стенотическим расширением (I тип), нитевидные су-жения, чередующиеся с нормальным диаметром или легким расширением протоков (II тип), множественные
Таблица 1. Классификация вторичного склерозирующего холангита и состояний, холангиографическая картина ко-торых сходна с таковой ПСХ Инфекция Бактериальный или паразитарный хо-лангит Рецидивирующий гнойный холангит
Иммунодефицитные состояния, сопрово-ждающиеся холангитом инфекционной при-роды
Врожденный иммунодефицит Приобретенный иммунодефицит (напри-мер, ВИЧ-инфекция) Комбинированные иммунодефициты Ангиоиммунобластная лимфаденопатия Механические и/или токсические повреж-дения
Желчнокаменная болезнь с камнями желчных протоков Хирургическая травма желчных про-токов Лекарственный склерозирующий хо-лангит Ишемия Травма сосудов Артериальная недостаточность транс-плантата печени Пароксизмальная ночная гемоглобину-рия
Другие заболевания панкреатобилиарной системы
Муковисцидоз Склерозирующий холангит критических состояний ABCB4-ассоциированная холангиопатия Хронический панкреатит
Системные воспали-тельные заболевания IgG4-ассоциированные системные за-болевания Гиперэозинофильный синдром Саркоидоз Реакция «трансплантат против хозяина» Состояния, которые мо-гут дать сходную с ПСХ холангиографическую картину
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса Системный мастоцитоз Болезнь Кароли Врожденный фиброз печени Другие аномалии дуктальной пластинки Лимфома Ходжкина Железистый пролиферативный холангит Злокачественные новообразования и/ или их метастазы Амилоидоз Отторжение трансплантата печени
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281 103

стриктуры с мешковидными расширениями (III тип) и характерное для далеко зашедшего ПСХ резкое сужение, препятствующее контрастированию периферических протоков (IV тип). Позднее классификацию критериев модифицировали Majojie et al. [21] и Ponsioen et al. [22, 23]. Классификация Ponsioen et al. продемонстрирова-ла надежность и корреляцию с прогнозом (табл. 2) [23].
Другой тип классификации опирается на оценку степени, протяженности и распространенности стриктур, степени расширения желчных протоков и распределение патоло-гических изменений [24].
Специфичных исключительно для ПСХ дуктографи-ческих критериев не описано. Находки следует интерпре-тировать в контексте демографических и клинических характеристик больного. Учитывая многочисленные при-чины вторичного склерозирующего холангита, во многих случаях желательна консультация группы специалистов в области заболеваний желчных протоков (табл. 3) [25].
Необычные холангиографические изменения Иногда при ПСХ обнаруживаются кистозные расширения желчных протоков, имитирующие болезнь Кароли [10].
Следует также отметить, что за ПСХ могут быть ошибоч-но приняты веретенообразные и мелкие кистозные рас-ширения внутрипеченочных желчных протоков, в основ-ном периферических, при врожденном фиброзе печени и ауто сомно-рецессивном поликистозе почек [11].
Дифференциального диагноза с ПСХ требует особый холангиографический фенотип взрослых форм дефици-та белка MDR3 (аномалий гена ABCB4), который характе-ризуется единичными или множественными крупными веретенообразными расширениями внутрипеченочных желчных путей с явными стенозами или без них [12, 26].
Эту генетическую аномалию следует иметь в виду при особой отягощенности семейного анамнеза желчнока-менной болезнью, предшествующей холецистэктомии в возрасте до 40 лет и сопутствующем внутрипеченочном холестазе беременных. Ее диагноз подтверждается гено-типированием ABCB4.
Рекомендации ESGE и EASL
3. Широкое использование каких-либо эндоскопических ме-тодов, кроме ЭРХПГ (например, эндоскопического УЗИ, в т. ч. интрадуктального, холангиоскопии, конфокальной эндомикроскопии), в целях диагностики ПСХ не показано.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Роль в диагностике ПСХ иных, кроме ЭРХПГ, эндоско-пических методов, например щеточной биопсии для цито-логического исследования, биопсии протоков, холангио-скопии или конфокальной лазерной эндомикроскопии, не установлена. В отдельных случаях при подозрении на поражение внепеченочных желчных протоков и неопре-деленности данных МРХГ, эндоскопическое УЗИ, в т. ч. ин-традуктальное, и эластография давали дополнительную информацию о стенозах общего желчного протока, тол-щине его стенки и стадии фиброза печени [27–30].
ЭРХПГ у больных с установленным диагнозом ПСХ
Рекомендации ESGE и EASL
4. Как доминирующий при ЭРХПГ определяется стеноз об-щего желчного протока при его диаметре ≤ 1,5 мм и/или печеночного протока при его диаметре ≤ 1 мм на протя-жении 2 см в области слияния.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Таблица 2. Амстердамская классификация холангиографи-ческих изменений при ПСХ [23] Тип Внутрипеченочные Внепеченочные 0 Отсутствие видимых измене-ний
Отсутствие видимых из-менений
I Множественные изменения диаметра; минимальное рас-ширение
Легкая неровность конту-ров; сужений нет
II Множественные сужения, меш-ковидные расширения, умень-шение ветвления
Сегментарные сужения
III Разветвления желчных про-токов в значительной мере «обрублены»; несмотря на адекватное давление наполне-ния, контрастированы только центральные ветви
Сужения почти по всей длине протока
IV — Чрезвычайная неровность границ с дивертикулопо-добными выпячиваниями
Таблица 3. Характерные холангиографические черты ПСХ и других заболеваний желчных протоков
Заболевание
Основные холангиографические харак-теристики ПСХ Многочисленные сужения внутри- и вне-печеночных желчных протоков («нитка бус»), легкое расширение желчных прото-ков, дивертикулоподобные выпячивания, картина «дерева с обрубленными ветка-ми» в хронической стадии заболевания Восходящий холангит Множественные сужения внутрипеченоч-ных желчных протоков, камни, абсцессы желчных протоков
Ишемический холан-гит
Сужения проксимальных внутрипеченоч-ных желчных протоков, некрозы внутри-печеночных желчных протоков, билиомы, абсцессы, желчные цилиндры Холангит вследствие химического ожога желчных путей
Локальное сужение желчных протоков с неровностью их стенок
СПИД-
ассоциированный холангит
Сужение дистальной части общего желч-ного протока, папиллит, некалькулезный холецистит IgG4-ассоциированный холангит
Множественные сужения центральных желчных протоков, утолщение стенок про-токов при наличии видимого просвета, из-менения поджелудочной железы, соответ-ствующие аутоиммунному панкреатиту
Портальная билио-патия
Неровности центральных и внепеченоч-ных желчных протоков
Клинические рекомендации
104 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

Оценить клиническую значимость стеноза желчно-го протока трудно. Термины «доминирующий стеноз», «главный стеноз» возникли на раннем этапе применения эндоскопии при ПСХ [31]. Поначалу их относили к стено-зам общего желчного протока и области слияния правого и левого печеночных протоков, т. е. внепеченочным про-явлениям ПСХ, которые находили более клинически зна-чимыми, чем стенозы внутрипеченочных протоков [31, 32]. Более точное определение доминирующего стеноза ввел Stiehl et al. в 2002 г. как характеристику его тяжести в эндоскопических исследованиях [33, 34], но этот пока-затель имеет относительную ценность, т. к. зависит от давления, под которым вводится контрастное вещество.
Ряд исследований эндоскопии, выполненных до и после 2002 г., в оценке доминирующего стеноза опирался в ос-новном не на диаметр, а на клиническую значимость сте-ноза [35, 36]. При определении клинической значимости стеноза и потенциального благоприятного эффекта эндо-скопического вмешательства следует исходить не из фор-мальных критериев, а из клинической ситуации в целом.
Доминирующие стенозы могут быть многочисленны-ми. По данным Bjornsson et al., это имеет место в 12 % слу-чаев [34].
Следует заметить, что определения доминирующего стеноза применительно к ЭРХПГ неприложимы к МРХГ, т. к. внепеченочные желчные протоки она визуализирует недостаточно [10, 17], а контрастное вещество поступает в протоки иным, нежели при ЭРХПГ, путем — без участия гидростатического давления.
При ЭРХПГ холангиограмма должна быть выполнена при полной окклюзии. Это повышает риск осложнений незначительно, но дает более определенную картину.
Может оказаться, что заподозренный по данным МРХГ доминирующий стеноз вообще не является стенозом [37].
Рекомендации ESGE и EASL
5. ЭРХПГ и щеточная и/или эндобилиарная биопсия при установленном диагнозе ПСХ показаны при: 1) наличии или прогрессировании клинически значимых симптомов (желтухи, холангита, зуда); 2) быстром повышении уровня холестатических ферментов; 3) появлении нового или на-растании существующего доминирующего стеноза по дан-ным МРХГ и соответствующих им клинических находках.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Больным с установленным диагнозом ПСХ ЭРХПГ показана при изменении клинической картины, лабо-раторных показателей и данных визуализирующих ис-следований. Цель ЭРХПГ в подобных случаях — оценить вероятность дисплазии эпителия желчных протоков как фактора риска холангиокарциномы (ХК) и идентифици-ровать стенозы, поддающиеся эндоскопическому вмеша-тельству. 1. Клинические события.
На ранней стадии ПСХ доминирующий стеноз обычно бессимптомен. Обострение желтухи, не связанной с пече-ночной недостаточностью, эпизоды лихорадки и озноба,
свидетельствующие о холангите, или усиление зуда яв-ляются показаниями к ЭРХПГ с целью устранить домини-рующий стеноз и к щеточной биопсии для исключения рака [8, 38]. Тщательное обследование показано также при усилении боли в правом верхнем квадранте живота, слабости и похудении. 2. Лабораторные показатели.
Сами по себе лабораторные показатели не обладают достаточной для оценки прогрессирования ПСХ чувстви-тельностью и специфичностью [38], но быстрое нараста-ние уровня билирубина и/или холестатических фермен-тов (ЩФ, ГГТ) в сыворотке служит показанием к ЭРХПГ, особенно при клинически значимом внепеченочном или на уровне ворот печени стенозе, выявленном при МРХГ.
Повышение уровня CA19-9 в сыворотке у больных ПСХ малочувствительно (14 %). Его положительная прогности-ческая ценность (67 %) недостаточна для диагностики ХК [36, 38, 39] и отбора пациентов, которым показана ЭРХПГ. 3. Нарастание или возникновение клинически значимых стенозов по данным МРХГ.
Нарастание расширения внутри- или внепеченоч-ных протоков по данным визуализирующих исследо-ваний (УЗИ или МРХГ) служит показанием к ЭРХПГ [6].
Рекомендуется тщательное исследование вновь возник-ших доминирующих стенозов, т. к. в подобных случаях велика вероятность ХК.
На ХК указывают непропорционально тяжелый от-носительно остальных стеноз, сопутствующие дефекты наполнения протока, выраженное предстенотическое рас-ширение (диаметр общего желчного протока ≥ 2 см, внутри-печеночных левого и правого печеночного протоков ≥ 1 см, других внутрипеченочных протоков ≥ 5 мм) [40]. И наобо-рот, согласно 25-летнему опыту, в отсутствие доминирую-щих стенозов ХК маловероятна [41]. При аномальной цито-логической картине (наличии клеток с чертами опухолевых, анеуплоидии), если немедленная трансплантация печени не сочтена показанной, требуется пристальное наблюдение с регулярным цитологическим контролем путем ЭРХПГ.
Проспективное исследование [42] в течение 20 лет продемонстрировало целесообразность терапевтическо-го ЭРХПГ-вмешательства при доминирующем стенозе.
При неоднократных терапевтических вмешательствах у 171 больного ПСХ 5-летняя выживаемость без необхо-димости трансплантации печени составила 81 %, 10-лет-няя — 52 %. Частота ХК в этой группе больных с домини-рующими стенозами — 6 %.
Рекомендации ESGE и EASL
6. При установленном диагнозе ПСХ терапевтической ЭРХПГ должна предшествовать МРХГ.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
МРХГ полезна для подтверждения показаний к ЭРХПГ и исключения очаговых паренхиматозных изменений.
Она помогает выполняющему ЭРХПГ врачу сориентиро-ваться по визуальной картине, чтобы минимизировать
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281 105

риск осложнений. По данным ретроспективного иссле-дования одной клиники, точность МРХГ в диагностике ХК, осложнившей ПСХ, равна 76 % [40]. Больным с уста-новленным диагнозом ПСХ показана контрольная МРХГ с обязательным документированием результатов [13, 43].
Рекомендации ESGE и EASL
7. При ПСХ с предполагаемыми клинически значимыми стенозами по данным МРХГ показано эндоскопиче-ское вмешательство, обычно приносящее облегчение.
Терапевтическая ЭРХПГ должна сопровождаться щеточ-ной или эндолобулярной биопсией.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная.
Опубликованные серии случаев эндоскопических те-рапевтических вмешательств при ПСХ представлены в табл. 4. Сравнительных исследований исходов при эндо-скопической терапии доминирующего стеноза и без нее среди них нет. По опубликованным данным, эндоскопи-ческое расширение доминирующего стеноза на короткое время облегчает симптомы холестаза и улучшает био-химические показатели, а также увеличивает продолжи-тельность периода до необходимости трансплантации печени по сравнению с прогнозированным по модели клинического риска Мейо. Публикации мелких серий слу-чаев свидетельствуют о том же [32, 47–50].
Сомнения вызывает следующее: 1. Модель клинического риска Мейо не предназначе-на для оценки риска, связанного с доминирующим стенозом. Точнее говоря, многим больным терапев-тическая ЭРХПГ была выполнена в связи с гипер-билирубинемией. Уровень билирубина является одним из показателей, из которых складывается оценка по шкале Мейо, а он после эндоскопического вмешательства в большинстве случаев снижается.
Следовательно, исходная оценка риска по этой шкале не определяет устойчивого состояния. 2. Биохимические показатели холестаза при ПСХ как с доминирующим стенозом, так и без него подвержены спонтанным колебаниям. Bjornsson et al. сообщили об изменениях уровня ЩФ и билирубина в сыворотке от-носительно исходного на протяжении 12 мес. после ЭРХПГ у 125 больных ПСХ, которым не проводили эн-доскопического расширения доминирующего стеноза.
Авторы заключили, что «если бы этим больным было выполнено расширение или стентирование, падение уровня билирубина и уменьшение клинических про-явлений отнесли бы за счет эндоскопического вме-шательства» [34]. Тем не менее в этом исследовании снижение уровня общего билирубина после ЭРХПГ относительно исходного не было статистически зна-чимым, тогда как в исследованиях, представленных в табл. 4, снижение после расширения или стентирова-ния статистически значимо. Неясно, однако, по каким соображениям одних больных вели консервативно, а у других проводили эндоскопические вмешательства.
Большинство представленных в табл. 4 исследований имеет и другие ограничения. Они ретроспективны, не-
свободны от искажений отбора и включают результаты эндоскопического расширения доминирующего стеноза со стентированием и без него, а также результаты у боль-ных, которым после эндоскопического вмешательства на-чата терапия урсодезоксихолевой кислотой.
Главным аргументом в пользу эндоскопического вме-шательства служит то, что в ситуации, когда нет иного выбора, кроме трансплантации печени, ожидаемые пре-имущества перевешивают риск осложнений. При значи-тельном (≤ 20 %) нарастании холестаза расширение доми-нирующего стеноза обычно приводит к ослаблению зуда и боли, уменьшению проявлений холангита и желтухи, в поздней стадии заболевания — только к некоторому сти-ханию холангита.
Наконец, при циррозе эндоскопическое вмешательство облегчения не приносит. По данным Ahrendt et al., за год по-сле эндоскопического и/или чрескожного расширения сте-ноза ни у 1 из 10 больных с циррозом и исходным уровнем билирубина 5 мг/дл и менее он не снизился [51]. Описан случай смерти больного с далеко зашедшим ПСХ и цирро-зом после эндоскопической баллонной дилатации домини-рующего стеноза [46]. Быстрое усиление холестаза после диагностической ЭРХПГ наблюдалось у 7 из 8 больных с гистологической картиной далеко зашедшего ПСХ (III или IV стадией по Людвигу) и только у 1 из 7 — с более ранни-ми гистологическими стадиями (I или II по Людвигу) [52].
Баллонная дилатация или стентирование Рекомендации ESGE и EASL
8. Какое вмешательство, стентирование или баллонная ди-латация, более целесообразно, в каждом конкретном слу-чае решает выполняющий ЭРХПГ врач.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Результаты отдельных серий случаев ПСХ, в которых выполнялось эндоскопическое расширение доминирую-щих стенозов, суммированы в табл. 4. Следует отметить, что: 1) в большинстве случаев применена баллонная ди-латация, стентирование проведено немногим больным; 2) о значительном увеличении промежутка времени до необходимости трансплантации печени по сравнению с прогнозированным по модели Мейо сообщается только в случаях баллонной дилатации; 3) частота перфорации при стентировании была выше, чем при баллонной дилатации.
Только в 1 исследовании сравниваются результаты расширения доминирующего стеноза при ПСХ путем бал-лонной дилатации самой по себе и в сочетании со стенти-рованием (34 и 37 случаев соответственно) [46]. В первых 34 случаях вмешательство выполнялось исключительно эндоскопически, в 23 (62 %) из вторых 37 — чрескожно в связи с недоступностью доминирующего стеноза для эн-доскопического вмешательства или неудачей его попытки.
У больных обеих групп произошло одинаковое снижение уровня сывороточного билирубина, но расширение со стентированием потребовало большего числа процедур (5,0 vs 2,1) и чаще сопровождалось осложнениями (54 vs 15 % случаев). В числе осложнений перфорация желчного
Клинические рекомендации
106 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

Таблица 4. Избранные публикации серий случаев эндоскопического устранения доминирующего стеноза при ПСХ
Первый автор, год [ссылка]
Тип исследова-ния Число больных Вмешательство
Оцениваемые показа-тели Результаты
Расширение ± стентирование Gotthardt, 2010 [42]
(продолжение исследования Stiehl, 2002 [33])
Проспективное 96 (ЩФ > 2 × ВГН)
Баллонная дилатация (8 мм для общего желчного протока, 6–8 мм для внутрипеченочных левого и правого печеночных протоков), + стентирование у 5 больных с тяже-лым холестазом и бактериальным холангитом
Уменьшение холестаза в ближайший период Продолжительность пе-риода до необходимости трансплантации печени Осложнения
Значительное снижение среднего уровня билирубина через 2 нед. (на 56 %) Ослабление симптомов и увеличение продолжительности перио-да до необходимости трансплантации печени Сравнение с прогнозом по модели Мейо не приводится (5- и 10-летний периоды до необходимости трансплантации печени в 81 и 52 % случаев) Общая частота осложнений 3,8 %
Gluck, 2008 [35]
Ретроспективное 84 больных с клиниче-скими проявлениями Баллонная дилатация у 70 %, стен-тирование у 51 %
Продолжительность пе-риода до необходимости трансплантации печени
Доля больных, не нуждавшихся в трансплантации, через 3 и 4 года выше, чем прогнозируемая по модели Мейо (p < 0,05), через 1 и 2 года такая же Нежелательные события при 21 терапевтической ЭРХПГ (в 7,2 % из 291 процедуры, у 25 % больных)
Stiehl, 2002 [33]
Проспективное 52 (ЩФ > 2 × ВГН) Баллонная дилатация (8 мм для общего желчного протока, 6–8 мм для внутрипеченочных правого и левого печеночных протоков), + стентирование у 5 больных с тяже-лым холестазом и бактериальным холангитом
Уровень билирубина и пе-ченочных ферментов через 2 нед. после расширения Выраженность симптомов Продолжительность пе-риода до необходимости трансплантации печени
Значительное снижение уровня билирубина и печеночных фер-ментов через 2 нед.
Уменьшение желтухи у 24 из 24 больных и зуда у 12 из 13 больных Увеличение продолжительности периода до необходимости трансплантации печени по сравнению с прогнозируемым по моде-ли Мейо 1992 г. (p < 0,0001)
Baluyut, 2001 [44]
Ретроспективное 56 больных с клиниче-скими проявлениями и 7 — без них
Баллонная дилатация (4–12 мм, 61 процедура) 1 раз в год со стенти-рованием (33 процедуры), если на-блюдение не показало значительно-го рентгенологического улучшения
Продолжительность пе-риода до необходимости трансплантации Частота осложнений
Продолжительность периода до необходимости трансплантации больше, чем прогнозируемая по модели Мейо 1999 г. (p = 0,027) частота осложнений 12 %
Стентирование Ponsioen, 1999 [36]
Ретроспективное 32 больных с клиниче-скими проявлениями, которым успешно выполнено стентиро-вание доминирующего стеноза
Стентирование на 1 нед. стентом калибра 10 Fr без баллонной дила-тации
2-месячное клиническое и биохимическое улучшение, актуарная кривая отсут-ствия необходимости в повторном вмешательстве
Ослабление симптомов в 83 % случаев Значительное снижение уровня билирубина и холестатических ферментов (исходно уровень конъюгированного билирубина был повышен в 44 % случаев) Отсутствие необходимости в повторном вмешательстве в ближай-шие 3 года у 60 % больных (по данным актуарного анализа)
van Milligen de Wit, 1996 [45] Ретроспективное 25 больных с клиниче-скими проявлениями или нарастающими биохимическими пока-зателями холестаза
Стентирование с медианной про-должительностью 3 мес. (+ баллон-ная дилатация 8 мм у 3 больных)
Изменение выраженности симптомов и биохимиче-ских показателей за 6 мес. после стентирования Нежелательные события
Ослабление симптомов в 76 % случаев Значительное снижение уровня билирубина и холестатических ферментов (исходно уровень билирубина был повышен в 52 % случаев) 32 эпизода холангита и/или желтухи вследствие закупорки стента
Дилатация vs дилатация + стентирование Kaya, 2001 [46]
Ретроспективное 71 больной с клиниче-скими проявлениями Баллонная дилатация 4–8 мм (n = 34) vs баллонная дилатация с 3–4-месяч-ным стентированием (n = 37) Вмешательство путем чрескожного трансгепатического билиарного дренирования в 23 из 37 случаев со стентированием и ни в 1 из 34 слу-чаев исключительно баллонной дилатации
Динамика биохимических показателей за 24 мес. по-сле вмешательства
Биохимические показатели улучшились при обеих стратегиях; температура тела нормализовалась только у больных, которым стентирование не проиводилось. Преимуществ дополнительного стентирования не выявлено Частота осложнений была выше при дополнении баллонной дила-тации стентированием (p = 0,001) Частота осложнений при вмешательстве путем чрескожного интраге-патического билиарного дренирования выше, чем при вмешательстве путем ЭРХПГ (p < 0,001) (многофакторный анализ не проводился)
ВГН — верхняя граница нормы.
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281 107
К^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
протока у 7 (10 %) больных, 5 из которых выполнено стен-тирование. Сделать заключение из упомянутых результа-тов трудно, т. к. стентирование в 62 % случаев проводилось чрескожно, а баллонная дилатация — только эндоскопиче-ски, стентирование выполнялось при более тяжелых сте-нозах и длительное (в среднем 3 мес.) пребывание стентов в протоках повышало риск их закупорки и обострения хо-лангита. В настоящее время стандартом является кратко-временное стентирование (см. рекомендацию 13).
Европейское многоцентровое сравнительное иссле-дование баллонной дилатации и кратковременного стен-тирования DILSTENT было преждевременно прервано по-сле планового анализа промежуточных результатов, т. к. не выявило разницы в эффективности при значительно большей частоте неблагоприятных событий после стен-тирования (C.Y. Ponsioen, личное сообщение).
Роль сфинктеротомии Рекомендации ESGE и EASL
9. Решение относительно билиарной папиллотомии и сфин-ктеротомии требует в каждом отдельном случае взвешен-ной оценки ожидаемого благоприятного эффекта и риска осложнений.
Уровень доказательности данных средний, рекомендация строго обоснованная.
Билиарная папиллотомия и сфинктеротомия особенно пока-заны после затрудненной канюляции.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная.
В одних исследованиях сфинктеротомию выполняли как обязательную часть эндоскопического расширения доминирующего стеноза [46], в других — только при определенных показаниях (например, необходимости извлечь камень или затруднении при введении стента).
Например, в 1 исследовании из 32 случаев стентирования доминирующего стеноза при ПСХ сфинктеротомия была выполнена в 12 (38 %) случаях [36], тогда как в другом — в 63 % из 63 случаев расширения доминирующего стеноза со стентированием или без него [44].
В целом билиарная сфинктеротомия как рутинный компонент процедуры стентирования не рекомендуется, т. к., по данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [53], она сопряжена с дополнитель-ным риском. Однако она показана больным, у которых канюляция была затрудненной, т. к. им часто требуются неоднократные вмешательства. Многие эндоскописты предпочитают во избежание восходящего холангита про-водить небольшую сфинктеротомию при ПСХ.
Применительно к ПСХ билиарная сфинктеротомия является, по данным 2 ретроспективных исследований, независимым фактором риска осложнений в ранний по-слеоперационный период (отношение шансов [ОШ] 4,7 и 5,0) [54, 55], в то время как при последующих ЭРХПГ она играет защитную роль [54]. В связи с этим опытные эндо-скописты выполняют ее больным, у которых канюляция сопровождалась затруднениями и, скорее всего, в буду-щем потребуется повторять ЭРХПГ.
Баллонная дилатация Рекомендации ESGE и EASL
10. Для дилатации следует выбирать баллон максимального калибра, который допускает диаметр стеноза.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная. 11. Повторная дилатация при рецидиве доминирующего сте-ноза показана, если: 1) он рассматривается как причина рецидива клинических проявлений (холангита, зуда) или значительного нарастания холестаза; 2) предшествую-щие дилатации сопровождались заметным улучшением.
Уровень доказательности данных очень низкий, рекоменда-ция слабо обоснованная.
Сравнительных исследований, позволяющих рекомен-довать оптимальную схему дилатации и наиболее подхо-дящий диаметр баллона для расширения доминирующего стеноза, не опубликовано. Авторы наиболее крупного про-спективного исследования (500 эндоскопических баллон-ных дилатаций у 96 больных) рекомендуют поэтапную дилатацию общего желчного протока до 8-мм диаметра и печеночных протоков — до 6–8-мм [42]. При выборе диа-метра баллона следует принимать во внимание диаметр протока ниже и выше места сужения, чтобы избежать рас-ширения, превышающего этот диаметр. Баллонную дила-тацию обычно повторяют с интервалом 1–4 нед. до дости-жения желаемого диаметра. В среднем для этого требуется 2–3 процедуры [33, 42, 50]. Расширение считают успешно выполненным, если рентгеноскопический контроль под-тверждает полное и равномерное расправление баллона в стенозированном сегменте и последующее беспрепят-ственное прохождение контрастного вещества через рас-ширенный сегмент в двенадцатиперстную кишку [42, 50].
При таком методе дилатации перфорацией стенозирован-ного протока осложнилось 0,2 % процедур (у 1 % больных) [42], тогда как по данным другого исследования, авторы которого использовали баллоны диаметром 4–12 мм, — 3,5 % процедур [42].
Некоторые авторы упоминают о повторной дилата-ции (обычно нескольких ЭРХПГ) в ходе проспективного наблюдения, но не сообщают, приводили ли они к клини-ческому и биохимическому улучшению [33, 50].
Стентирование Рекомендации ESGE и EASL
12. Для стентирования доминирующего стеноза внепеченоч-ных желчных протоков рекомендуется использовать 1 стент калибра 10 Fr, для расширения доминирующего стеноза в области слияния обоих печеночных протоков — 2 стента калибра 7 Fr для левого и правого печеночных протоков (окончательный диаметр при поэтапном стентировании).
Уровень доказательности данных очень низкий, рекоменда-ция слабо обоснованная.
Во всех крупных исследованиях эндоскопического расширения доминирующего стеноза использовались
Клинические рекомендации
108 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

пластиковые стенты калибра 7–10 Fr. Данные сравнения использования стентов разного калибра не приводятся.
Например, амстердамская группа ориентировалась на использование стента 10 Fr. Если с первой попытки вве-сти его не удавалось, предварительно на 1 нед. вводили стент 7 Fr или проводили назобилиарную канюляцию [35, 56]. Группа Мейо использовала стенты 7–10 Fr. В каждом конкретном случае выбор делал эндоскопист [46]. Группа исследователей из Индианаполиса калибр стентов не указывает [56]. Обычно при множественных двусторон-них доминирующих стенозах использовали 2 стента 7 Fr.
У больных с доминирующим стенозом в области слия-ния обоих печеночных протоков расширяли левый или правый печеночный проток во избежание временной об-струкции с противоположной стороны. Как правило, ка-либр и длину стентов выбирали, исходя из особенностей конфигурации ветвления желчных протоков.
По данным исследований при других заболеваниях, кратковременное (1 мес.) поддержание просвета откры-тым полиэтиленовые стенты обеспечивают лучше, чем тефлоновые, а длительное — стенты калибра 10 Fr лучше, чем более тонкие (калибр 11,5 Fr длительного поддержа-ния просвета не обеспечивал) [53].
Пока неясно, создает ли какие-либо преимущества при стентировании предварительная баллонная дилатация.
Продолжительность стентирования Рекомендации ESGE и EASL
13. Стент, введенный для устранения доминирующего стено-за, должен быть через 1–2 нед. удален.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Сравнительных исследований разной продолжитель-ности стентирования авторы данных рекомендаций не обнаружили. В настоящее время предпочитается кратко-временное стентирование, т. к. при ПСХ стенты быстро закупориваются, а эффективность 1–2-недельного стен-тирования, по опубликованным данным, не отличается от таковой стандартного 8–12-недельного. В частности, ретроспективное исследование кратковременного (в среднем 11-дневного) стентирования доминирующего стеноза у 32 больных ПСХ с выраженной картиной холе-стаза показало значительное клиническое и биохими-ческое улучшение через 2 мес., актуарный анализ — от-сутствие необходимости в повторном вмешательстве через 1 и 3 года у 80 и 60 % больных соответственно [36].
Функция стента не нарушилась ни у одного больного, но двум потребовалось его удаление из-за развития водянки желчного пузыря. Та же группа авторов ранее сообщила об аналогичной эффективности 3-месячного стентиро-вания у 25 больных с холестазом, обусловленным доми-нирующим стенозом, но в 32 случаях стенты пришлось удалить ранее запланированного срока из-за симптомов предполагаемой окклюзии (холангита в 23 случаях и жел-тухи — в 9) [45].
Все упомянутые исследования посвящены влиянию терапевтической ЭРХПГ на клинические и биохимические
показатели в ближайший после нее период и не содержат рентгенологических данных [36, 45, 46, 56]. Значительной части больных эндоскопическое вмешательство проводи-ли неоднократно. Например, в 2 исследованиях при про-должительном (в среднем 3 мес.) стентировании за 29 и 22 мес. последующего наблюдения медианное число по-вторных ЭРХПГ на 1 больного составило 3 и 5 [45, 46], тог-да как при кратковременном (в среднем 11 дней) частота повторных ЭРХПГ за 1 и 3 года составила 20 и 40 % соот-ветственно [36] (подробности относительно повторных ЭРХПГ не приводятся).
Во многих клиниках стенты у больных ПСХ удаляют во время эзофагогастродуоденоскопии без контрастиро-вания желчных протоков.
Осложнения эндоскопической терапии Рекомендации ESGE и EASL
14. ЭРХПГ при ПСХ должна выполняться врачом, имеющим опыт в области панкреатобилиарной эндоскопии.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обснованная.
Ряд исследований посвящен оценке риска ослож-нений ЭРХПГ при ПСХ (табл. 5) [33, 35, 44, 49, 54, 55, 57–62]. ЭРХПГ у данной группы больных сопряжена с высоким риском осложнений, в частности панкреатита, холангита и образования экстравазатов контрастных препаратов, хотя повышение риска осложнений при ПСХ подтверждают не все авторы [59, 62]. По данным систематического обзора 21 проспективного иссле-дования осложнений ЭРХПГ, проведенной по разным показаниям (16 855 больных), общая частота ослож-нений составила 6,85 % (95%-й доверительный интер-вал [95% ДИ] 6,46–7,24 %) [63]. Панкреатит возник у 585 больных (3,47 %; 95% ДИ 3,19–3,75 %). По данным крупного ретроспективного исследования одной кли-ники [47], охватившего 11 497 процедур, выполненных за 12 лет, общая частота осложнений составила 4 %, ча-стота панкреатита — 3,6 %. По данным многочислен-ных более мелких исследований, общая частота ослож-нений ЭРХПГ при ПСХ колеблется от 1,8 до 18,4 % [33, 35, 44, 49, 55, 57–62], что превышает частоту при других заболеваниях [47, 63].
Выполняя ЭРХПГ больному с ПСХ, эндоскопист мо-жет столкнуться с ретракцией большого дуоденального сосочка и с необходимостью выполнять процедуру при неудобном для нее положении эндоскопа, обусловлен-ном гипертрофией левой доли печени. Влияние этого фактора на частоту успешной канюляции не изучено.
Представленные в когортных исследованиях ПСХ данные о затруднениях канюляции ограничены, частота безу-спешности канюляции составляет 0–6 % [33, 36, 41, 49, 50, 57, 62, 64–66]. Кроме того, имеют место искажения отбо-ра, т. к. большинство ретроспективных исследований по-священо результатам эндоскопических терапевтических вмешательств, т. е. исключает анализ случаев, в которых вмешательство не было проведено из-за невозможности канюляции.
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281 109

Таблица 5. Осложнения проведения ЭРХПГ при ПСХ Первый автор, год [ссылка] Страна Тип исследования Число больных/число ЭРХПГ
Осложнения, % от всех процедур Всего Панкреатит Холангит
Lee, 1995 [49] США
Ретроспективное 53/175 13,7 7,0 8,0
van den Hazel, 2000 [57] Нидерланды Ретроспективное 83/106 9,0 3,0 2,0
Baluyut, 2001 [44] США
Ретроспективное 63/63 1,8 1,26 0,6
Stiehl, 2002 [33] Германия
Ретроспективное 106/ЭРХПГ ежегодно за медианный период 5 лет
9,0 5,2 3,3
Enns, 2003 [58] Канада Ретроспективное 104 больных 17,0 5,0 7,5
Gluck, 2008 [35] США
Ретроспективное 106/317 7,3 3,8 0,95
Etzel, 2008 [62] США
Ретроспективное С ПСХ 30/85 С другими заболеваниями 45/70 12,9
8,6
2,4
2,9
5,9
1,4
Bangarulingam, 2009 [59] США
Ретроспективное С ПСХ 168 больных С другими заболеваниями 981
11,0
8,0
5,0
4,0
3,6
0,2
Alkhatib, 2011 [60] США
Ретроспективное 75/185 8,0 5,0 1,0
Ismail, 2012 [54] Финляндия Ретроспективное 441/441 9,0 7,0 —
Navaneethan, 2015 [55] США
Ретроспективное 294/697 4,3 1,2 2,4
von Seth. 2015 [61] Швеция
Ретроспективное исследование базы данных национального регистра С ПСХ 141/141
С другими заболеваниями 8791 18,4
7,3
7,8
3,2
7,1
2,1
Наиболее крупное исследование (Ismail et al. [54]) представляет собой ретроспективный обзор 441 тера-певтической ЭРХПГ, выполненной за 3-летний период.
Частота успеха при первой попытке канюляции составила 88,2 %. Следует заметить, что 137 (37,8 %) больным пред-варительно была проведена сфинктеротомия. Для созда-ния доступа в 11,8 % случаев использовалась панкреати-ческая сфинктеротомия, еще в 2,5 % — сфинктеротомия игольчатым ножом методом «свободной руки». Частота неудач первой попытки канюляции составила 0,5 %. Эти данные показывают, что при ПСХ канюляция вызывает больше затруднений, чем при других заболеваниях.
Панкреатит как осложнение ЭРХПГ Рекомендации ESGE и EASL
15. Рекомендуется введение непосредственно до или сразу после ЭРХПГ 100 мг диклофенака либо индометацина рек-тально всем больным, не имеющим противопоказаний к применению этих препаратов, а в случаях с высоким риском постЭРХПГ-панкреатита — еще и профилактическое стен-тирование панкреатического протока стентом калибра 5 Fr.
Уровень доказательности данных высокий, рекомендация строго обоснованная.
Наиболее распространенным и опасным осложнением ЭРХПГ является панкреатит. При ПСХ риск постЭРХПГ-панкреатита (ПЭП) составляет, по разным данным (в за-висимости от диагностических критериев), 1–7 % [67]. По данным исследований низкого уровня доказательности, факторы риска ПЭП при ПСХ те же, что и при ЭРХПГ по по-
воду других заболеваний: женский пол (ОШ 2,6; p = 0,015) и введение проволочного проводника в панкреатический проток (ОШ 8,2; p < 0,01). Учитывая более высокий риск ПЭП при ЭРХПГ без предварительной сфинктеротомии [54], при ПСХ эндоскопическая папиллотомия оправдана в случаях, когда ЭРХПГ может потребоваться неоднократ-но, но пока это не подтверждено.
Риск ПЭП повышают продолжительные манипуля-ции на большом дуоденальном сосочке и выполнение диагностических и лечебных процедур (щеточной би-опсии, сфинктеротомии, стентирования и дилатации).
Предварительная билиарная или панкреатическая сфин-ктеротомия сопровождается повышением частоты ПЭП [54], что, возможно, обусловлено затрудненной каню-ляцией и увеличением продолжительности процедуры.
Недавно опубликованный кокрановский сравнительный анализ канюляции с помощью введения контраста и с по-мощью проволочного проводника показал, что последняя чаще приводит к успеху и снижает риск ПЭП. Канюляцию с помощью проволочного проводника следует использо-вать в первую очередь [68].
Ректальное введение нестероидных противовоспали-тельных средств (НПВС). Согласно пересмотренным в 2014 г. рекомендациям по профилактике ПЭП, всем боль-ным, не имеющим противопоказаний к применению НПВС, следует непосредственно до или сразу после ЭРХПГ вводить ректально 100 мг диклофенака либо индомета-цина [69]. Эта рекомендация опирается на результаты 6 опубликованных в 2009–2014 гг. метаанализах плацебо-контролируемых исследований по применению НПВС для профилактики ПЭП. Все эти метаанализы показали пре-имущество профилактики ПЭП, как легкого, так и средне-
Клинические рекомендации
110 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

тяжелого и тяжелого, с помощью НПВС. Более поздние метаанализы [70, 71] подтвердили это и продемонстриро-вали экономическую эффективность профилактического применения НПВС [72]. Данная рекомендация относится и к ЭРХПГ у больных ПСХ.
Стентирование панкреатического протока. Рекомен-дация ESGE 2014 г. относительно профилактического стентирования панкреатического протока опирается на 1) 3 метаанализа РКИ, продемонстрировавших зна-чительное снижение частоты и тяжести ПЭП при его применении, и 2) исследование, показавшее, что профи-лактическое стентирование панкреатического протока эффективно только у больных и/или при процедурах с высоким риском ПЭП.
При ЭРХПГ у больных ПСХ факторами риска ПЭП яв-ляются предварительная билиарная сфинктеротомия, канюляция желчного протока с помощью введения про-волочного проводника в панкреатический, эндоскопи-ческая баллонная сфинктеротомия, панкреатическая сфинктеротомия и наличие более трех из следующих фак-торов: женский пол, предшествующий панкреатит, моло-дой возраст, нерасширенные внепеченочные желчные протоки, отсутствие хронического панкреатита, нормаль-ный уровень сывороточного билирубина, продолжитель-ность попыток канюляции более 10 мин, неоднократное введение проволочного проводника в панкреатический проток, панкреатическая инъекция, безуспешная попыт-ка удаления желчных камней, интрадуктальное эндоско-пическое УЗИ.
Рекомендации ESGE и EASL
16. Больным ПСХ перед ЭРХПГ следует профилактически на-значать антибиотики.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная.
При ПСХ нередко обнаруживается бактериальный холангит и бактериобилия. По разным данным, риск раз-вития холангита после ЭРХПГ составляет от 0,25 до 8 % [33, 35, 44, 49, 54, 55, 57–62]. Столь широкие пределы ко-лебаний объясняются отчасти неоднородностью крите-риев диагноза холангита. Антибиотикопрофилактика в этих исследованиях использовалась в разной мере, про-водилась разными препаратами и имела разную продол-жительность (от приема одной дозы внутрь перед про-цедурой до недельного курса после нее). Кокрановский метаанализ 9 РКИ, включавших 1573 больных, показал, что антибиотикопрофилактика снижает риск холангита (относительный риск [ОР] 0,54; 95% ДИ 0,33–0,91), сепси-са (ОР 0,35; 95% ДИ 0,11–1,11), бактериемии (ОР 0,50; 95% ДИ 0,33–0,78) и панкреатита (ОР 0,54; 95% ДИ 0,29–1,00).
Сделано заключение, что антибиотикопрофилактика сни-жает частоту бактериемии и, по-видимому, предотвраща-ет холангит и сепсис как осложнения плановой ЭРХПГ [73]. Наша рекомендация совпадает с рекомендацией American Society for Gastrointestinal Endoscopy применять антибиотикопрофилактику при ЭРХПГ, посредством кото-рой не удается добиться полного дренирования или оно
достигается с трудом, как это имеет место при ПСХ [74].
Во время ЭРХПГ целесообразно брать желчь на бактери-ологическое исследование, которое поможет выбрать антибиотик для лечения холангита, если он, несмотря на антибиотикопрофилактику, разовьется [75].
ПСХ и холангиокарцинома Рекомендации ESGE и EASL
17. Холангиокарциному (ХК) у больных ПСХ следует подозре-вать при любом усилении холестаза, похудении, повыше-нии уровня CA19-9 в сыворотке и/или появлении нового доминирующего стеноза либо нарастании существующе-го, особенно если одновременно обнаруживается увели-чивающееся объемное образование.
Уровень доказательности данных средний, рекомендация строго обоснованная. 18. Повышение уровня CA19-9 свидетельствует в пользу диа-гноза ХК, но специфичность этого показателя низкая.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
ПСХ резко (до 10–20 %) повышает риск ХК на про-тяжении жизни [76, 77], что в 400 раз выше, чем среди населения в целом [78]. ХК является распространенной причиной смерти больных ПСХ [79]. В 27–50 % случаев в зависимости от показаний к ЭРХПГ она обнаруживается в течение 1 года после постановки диагноза ПСХ [41, 78, 80].
ХК при ПСХ следует подозревать во всех случаях бы-строго ухудшения биохимических показателей функ-ции печени, нарастания желтухи, похудения, боли в животе. Но все это — проявления далеко зашедшей ХК.
Американское обсервационное исследование у 230 боль-ных ПСХ, у 23 из которых обнаружилась ХК, не выявило различий клинической картины ПСХ без ХК и с ХК в ран-ней стадии [40].
Повышение уровня CA19-9 в сыворотке при ПСХ ука-зывает на развитие ХК. При пороговых уровнях 129 или 100 ед./мл уровень CA19-9 является высокочувствитель-ным (около 81 %) и высокоспецифичным (около 100 %) маркером ХК, но только на относительно поздней ее ста-дии [81]. Данные других обсервационных исследований резко отличаются от упомянутых выше. Согласно им, у 1/3 больных с высоким уровнем CA19-9 ХК не обнаружи-вается [82, 83]. По данным недавно опубликованного ис-следования у 433 больных ПСХ, у 41 из которых имелось злокачественное новообразование желчных протоков, дифференцировка пороговых уровней CA19-9 в зависимо-сти от генотипа FUT2/3 повышает чувствительность это-го маркера и уменьшает частоту ложноположительных результатов [84]. Исследование диагностики билиарной дисплазии с помощью ЭРХПГ и щеточной биопсии не под-твердило прогностической ценности уровня сывороточ-ного CA19-9 в отношении билиарной дисплазии и ХК [37].
Пока не определены визуальные характеристики, ука-зывающие на развитие ХК при ПСХ, хотя наличие на МРХГ доминирующего стеноза может свидетельствовать о ней.
Однако у 50 % больных как с доминирующим стенозом, так и без него исключить ХК невозможно. Исследование,
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281 111
К^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
охватывавшее 230 больных, продемонстрировало высо-кую специфичность КТ и МРХГ при низкой (10–32 %) чув-ствительности [40].
Находки ЭРХПГ, указывающие на ХК Доминирующие стенозы при ПСХ [42] часты и сами по себе о развитии злокачественного новообразования не сви-детельствуют. По данным большого исследования одной клиники, ХК обнаружилась в 6 (6 %) из 95 доминирующих стенозов. В целом вероятность связи доминирующего сте-ноза с ХК можно оценить приблизительно в 5 %. ХК в боль-шинстве случаев локализуется в области слияния левого и правого печеночных протоков или во внепеченочных желчных протоках, т. е. в местах, доступных для щеточной биопсии. По данным больших серий наблюдений [85], ХК в 50 % случаев локализовалась в области слияния обо-их печеночных протоков и в 42 % — в дистальной части желчных путей. Внутрипеченочная ХК составляла только 8 % случаев. Визуализирующие исследования не выявля-ют никаких особенностей, по которым доброкачественный стеноз при ПСХ можно отличить от ХК. Дифференцировать их невозможно и с помощью ЭРХПГ без дополнительных методов визуализации или биопсии (щеточной с цитоло-гическим исследованием или получения образца для ги-стологического исследования).
Рекомендации ESGE и EASL
19. Первоначальное исследование при подозрении на ХК у больных ПСХ должно включать щеточную или внутри-дольковую биопсию для подтверждения (или исключе-ния) диагноза ХК и определения ее стадии.
Уровень доказательности данных высокий, рекомендация строго обоснованная. 20. Если при подозрении на ХК цитологическое исследование с обычной окраской не дало однозначного результата, требуется флюоресцентная гибридизация in situ или дру-гой аналогичный метод оценки хромосом.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная. 21. В отдельных случаях могут прояснить картину такие ме-тоды, как холангиоскопия, эндоскопическое УЗИ и зондо-вая конфокальная лазерная эндомикроскопия.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Щеточная биопсия для цитологического исследования
Щеточная биопсия — наиболее распространенный метод получения образца ткани желчного протока для выявле-ния воспаления, дисплазии или ХК у больных ПСХ (табл. 6 и 7). По данным недавнего метаанализа ценности щеточной биопсии как метода диагностики ХК при ПСХ (11 исследо-ваний, 747 больных) [95], ее чувствительность 43 % (95% ДИ 35–52 %), специфичность 97 % (95% ДИ 95–98 %), по-
ложительная прогностическая ценность 78,2 % (95% ДИ 63,6–86,7 %) и отрицательная прогностическая ценность 87,2 % (95% ДИ 85,4–89,1 %). Авторы пришли к выводу, что щеточная биопсия желчных протоков — простой и высоко-специфичный метод выявления ХК при ПСХ. Однако невы-сокая чувствительность препятствует ее применению для выявления ранней стадии ХК у больных ПСХ. По данным недавно опубликованного исследования у 261 больного, впервые направленного на ЭРХПГ для подтверждения диа-гноза ПСХ и выявления дисплазии желчных протоков пу-тем систематической щеточной биопсии (81 % больных без клинических проявлений), у 43 % пациентов констатирован далеко зашедший ПСХ, у 6,9 % — цитологическая картина указывала на ХК или давала основания подозревать ее [37].
Дополнительное исследование цитологического об-разца путем флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) повышает, по некоторым данным, чувствительность ще-точной биопсии в диагностике ХК при ПСХ [39, 40, 93, 94].
Какой метод исследования цитологического материала (например, FISH, анализ изображения в цифровой форме или проточная цитометрия) является наиболее инфор-мативным и каков пороговый уровень маркеров при них достоверен, не установлено, что делает проблематичным метаанализ доступных данных [96]. В силу этого пока как дополнительные при неоднозначной цитологической картине можно рекомендовать только хромосомные ис-следования [96]. С развитием молекулярно-генетических методов вероятно появление новых маркеров.
Биопсия желчных протоков Гистологическое исследование биоптатов демонстриру-ет более высокую чувствительность, специфичность и точность в диагностике ХК, чем цитологическое иссле-дование щеточных биоптатов [96]. Поскольку область, доступная для взятия биоптатов желчных протоков, ограничена, рекомендуется всегда дополнять биопсию с целью гистологического исследования щеточной биоп-сией для цитологического. По опубликованным данным, чувствительность биопсии протоков с гистологическим исследованием колеблется от 30 до 88 %, специфичность составляет 97–100 % [100]. Чувствительность сочетания щеточной и гистологической биопсии 47–86 %, специ-фичность 97–100 %. Ретроспективное исследование [100] точности тройного тестирования путем цитологического и гистологического исследований и FISH у больных од-ной группы и цитологического исследования как един-ственного метода показало чувствительность самой по себе щеточной биопсии с цитологическим исследованием 42 %, тогда как тройного тестирования — 82 %, в то же время оба варианта продемонстрировали специфичность 100 %, положительную прогностическую ценность 100 % и практически одинаковую отрицательную прогностиче-скую ценность (88 и 87 % соответственно).
Холангиоскопия Пероральная холангиоскопия — эндоскопический метод непосредственного осмотра внепеченочных желчных
Клинические рекомендации
112 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281
К^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
Таблица 6. Выявление злокачественных новообразований желчных протоков путем цитологического исследования щеточных биоптатов при ПСХ
Первый автор, год [ссылка]
Тип исследова-ния Вмешательство
Число больных Оцениваемые показатели
Результаты Чувстви тельность Специ фичность ППЦ ОПЦ
Ponsioen, 1999 [86] Проспективное ЭРХПГ с щеточной биопсией домини-рующего стеноза
43 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
60 % 89 % 59 % 89 %
Lindberg, 2002 [87] Проспективное Щеточная биопсия стеноза желчного протока + исследование кариотипа путем проточной цитометрии
57 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
71 % 100 % НД НД
Siqueira, 2002 [88] Ретроспективное Щеточная биопсия желчных протоков 151 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
46,4 % 100 % НД НД
Lal, 2004 [89] Ретроспективное Щеточная биопсия желчных протоков 21 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
67 % 94 % НД НД
Furmanczyk, 2005 [90] Ретроспективное Щеточная биопсия желчных протоков 51 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
62,5 % 100 % НД НД
Boberg, 2006 [91] Проспективное Щеточная биопсия стенозов желчных протоков
61 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
100 % 84 % 68 % 100 %
Moff, 2006 [92] Ретроспективное Щеточная биопсия желчных протоков 47 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
50 % 91 % НД НД
Moreno Luna, 2006 [93] Проспективное Щеточная биопсия стенозов желчных протоков
86 больных ПСХ
Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
18 % 100 % 100 % 83 %
Charatcharoenwitthaya, 2008, [40]
Проспективное Щеточная биопсия стенозов желчных протоков
230 Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
8 % 100 % 100 % 89 %
Levy, 2008 [39] Проспективное Щеточная биопсия стенозов желчных протоков
32 больных ПСХ
Выявление злокачественного но-вообразования/ХК
7 % 100 % НД НД
Halme, 2012 [94]. Ретроспективное Щеточная биопсия желчных протоков 102 Выявление дисплазии и ХК 46 % 88 % 86 % 52 % НД — нет данных; ОПЦ — отрицательная прогностическая ценность; ППЦ — положительная прогностическая ценность.
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

Таблица 7. Выявление злокачественных новообразований желчных протоков при ПСХ путем щеточной биопсии: метаанализы и обзоры
Первый автор, год [ссылка] Тип исследования Метод
Число больных Оцениваемые показатели
Результаты
Примечания
Чувстви-тельность, % Специ-фичность, % ОППР ОПОР
Trikudanathan, 2014 [95]
Метаанализ 11 проспек-тивных и ретроспективных исследований
Щеточная биопсия желчных протоков 747 Диагностические возможности щеточной биопсии стенозов желчных протоков у больных ПСХ в выявлении ХК
43 % 97 % 8,87 0,56 Умеренная чувствительность в выявлении ХК препятствует использованию метода для ран-ней диагностики ХК в процессе наблюдения
Navaneethan, 2014 [96]
Метаанализ 4 проспектив-ных и ретроспективных исследований
FISH 629 Диагностические возможности FISH щеточных биоптатов стено-зов желчных протоков при ПСХ в выявлении ХК
31 % 71 % 1,19 0,95 Диагностическая точность по-ложительного результата FISH приемлемая, но специфичность низкая
Метаанализ 6 проспектив-ных и ретроспективных исследований
Определение по-лисомии путем FISH
690 Диагностические возможности определения полисомии путем FISH в щеточных биоптатах стенозов желчных протоков при ПСХ в выявлении ХК
51 % 93 % 6,81 0,56 Определение полисомии путем FISH обладает высокой специ-фичностью, но ограниченной чувствительностью
Navaneethan, 2014 [97]
Метаанализ 9 проспектив-ных и ретроспективных исследований
Интрадуктальная биопсия
730 Диагностические возможности интрадуктальной биопсии при ЭРХПГ в выявлении ХК
48 % 99 % 18,9 0,54 Чувствительность ограниченная
Метаанализ 9 проспектив-ных и ретроспективных исследований
Щеточная биопсия 730 Диагностические возможности щеточной биопсии при ЭРХПГ в выявлении ХК
45 % 99 % 15,7 0,54 Чувствительность ограниченная
Метаанализ 6 проспектив-ных и ретроспективных исследований
Интрадуктальная и щеточная би-опсия
628 Диагностические возможности щеточной и интрадуктальной биопсии при ЭРХПГ в выявле-нии ХК
59 % 100 % 53,8 0,42 Диагностические возможности щеточной и интрадуктальной биопсии сравнимы, чувствитель-ность обеих ограниченная
Walker, 2007 [98]
Систематический обзор МРТ НД Диагностика ХК при ПСХ НД НД Систематический обзор КТ 45 Диагностика ХК при ПСХ 82 % 80 % 4,1 0,25 КТ обладает достаточно высокой чувствительностью и специ-фичностью в диагностике рака желчных протоков, осложняю-щего ПСХ НД — нет данных; ОПОР — отношение правдоподобности отрицательного результата исследования; ОППР — отношение правдоподобности положительного результата исследования.
Клинические рекомендации
114 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

протоков. Недавно разработанные холангиоскопы с ви-деосистемами обладают более высоким разрешением и обеспечивают лучшую, чем волоконно-оптические холангиоскопы, визуализацию. Пероральная холангио-скопия демонстрирует более высокую диагностическую точность, чем эндоскопическая ретроградная холангио-графия и биопсия с гистологическим исследованием [101–103]. Однако в упомянутых исследованиях диагно-стика ХК при ПСХ не являлась предметом особого вни-мания.
Приобретает популярность преимущественно для те-рапии желчных камней и оценки стенозов неясной при-роды холангиоскопия системой SpyGlass, работающей по принципу «одного оператора». Недавно опубликована серия случаев ее применения при ПСХ [104] — эндоскопи-ческая визуализация и прицельная биопсия 64 стенозов у 47 больных. ЭРХПГ позволяет диагностировать ХК толь-ко в 1/3 ее случаев. По-видимому, новые версии SpyGlass с цифровой визуализацией (например, DS) обладают еще большими диагностическими возможностями, по край-ней мере, в отношении визуализации.
Другие методы В диагностике ХК при ПСХ возможно применение и других методов, в частности интрадуктального УЗИ и конфокальной лазерной эндомикроскопии, но в по-вседневную клиническую практику они пока не вошли.
Некоторые специалисты — сторонники систематиче-ского применения эндоскопического УЗИ с биопсией обнаруженных образований и локально-регионарных лимфоузлов, но такая биопсия рассматривается рядом трансплантологических центров как противопоказание к трансплантации печени, поэтому целесообразность по-добной биопсии должна быть обсуждена многопрофиль-ной группой врачей.
Эндоскопия при ПСХ, сопутствующем воспалительным заболеваниям кишечника Связь ПСХ с ВЗК надежно подтверждена [105].
Распространенность ВЗК среди больных ПСХ колеблет-ся в широких пределах, но в скандинавских странах, по опубликованным данным, она составляет 89 % [106].
Поскольку ВЗК часто бывают бессимптомны, можно пред-положить, что их распространенность зависит от актив-ности поиска. Обычно ВЗК предшествуют ПСХ, но могут годами оставаться мало- или бессимптомными, поэтому часто диагностируются только после того, как выявлен ПСХ [107]. Таким образом, давность ВЗК до моменту по-становки диагноза ПСХ остается неизвестной. В связи с тем, что при сопровождающем ВЗК ПСХ высок рис рака толстой кишки [108, 109], илеоколоноскопия является чрезвычайно важным элементом первичного обследова-ния при постановке диагноза ПСХ. Что касается ВЗК как таковых — чрезвычайно важно выполнять полную иле-околоноскопию, т. к. при сопутствующем ПСХ поражение часто локализуется в правой части толстой кишки и не за-трагивает прямую кишку.
Сроки проведения илеоколоноскопии Рекомендации ESGE и EASL
22. Илеоколоноскопия как скрининговое исследование должна выполняться в момент постановки диагноза ПСХ.
Уровень доказательности данных высокий, рекомендация строго обоснованная.
При эндоскопическом или гистологическом подтверждении диагноза ВЗК показана ежегодная контрольная колоноскопия.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная. 23. Если ВЗК не выявлено, следующую илеоколоноскопию проводят через 5 лет или при появлении симптомов по-ражения толстой кишки, указывающих на ВЗК.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация сла-бо обоснованная.
Таким образом, срок последующей колоноскопии за-висит от результата первой, скрининговой. Если скри-нинг выявил ВЗК, ежегодная колоноскопия оправдана [6, 110], т. к. установлено, что ранняя диагностика рака прямой и толстой кишки благодаря плановому обсле-дованию значительно улучшает его прогноз [78]. Если скрининг ВЗК не выявил, колоноскопию повторяют при появлении симптомов, указывающих на ВЗК, или при по-вышении уровня фекального кальпротектина. В осталь-ных случаях повторную колоноскопию выполняют через 3–5 лет, руководствуясь общепринятыми рекомендация-ми по диагностике ВЗК, т. к. оптимальная периодичность профилактической колоноскопии при ПСХ не установле-на [112].
Методы эндоскопии Рекомендации ESGE и EASL
24. Для выявления ВЗК при ПСХ необходима илеоколоноско-пия с биопсией каждого сегмента толстой кишки и терми-нальной части подвздошной по 4 квадрантам.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная. 25. Для выявления дисплазии при ВЗК, сопутствующих ПСХ, илеоколоноскопия должна сопровождаться хромоэндо-скопией с прицельной биопсией.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная.
Колит, сопровождающий ПСХ, отличается преимуще-ственно правосторонней локализацией [113]. Рак тоже обычно локализуется в правой части толстой кишки [114]. По некоторым данным, воспалительный процесс щадит прямую кишку, но это наблюдается не всегда [3].
Предполагается, что регулярный эндоскопический кон-троль повышает вероятность раннего выявления диспла-зии или рака толстой кишки [115].
Больным, у которых диагностирован ПСХ, показана илеоколоноскопия с высоким разрешением и биопсией по 4 квадрантам всех сегментов толстой кишки и терми-нальной части подвздошной. Биопсия обязательна даже
JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 3 • НОМЕР 5
Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281 115
К^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
в отсутствие макроскопических признаков воспаления [111, 116, 117].
При диагностированном ВЗК, сопутствующем ПСХ, илеоколоноскопический контроль включает хромоэндо-скопию (0,1% метиленовым синим или 0,1–0,5% индиго-кармином) с прицельной биопсией. В неактивной стадии заболевания при хорошей подготовке толстой кишки опытный эндоскопист может воздержаться от непри-цельной биопсии по 4 квадрантам [118], что согласуется с рекомендацией ECCO (Европейской организации исследо-ваний болезни Крона и колита) [112]. Следует отметить, что особенности эндоскопического наблюдения с целью ранней диагностики рака при ВЗК, сопутствующем ПСХ, пока не изучены.
Обязательная хромоэндоскопия всей толстой киш-ки с прицельной биопсией при большой (> 8 лет) давно-сти колита повышает частоту обнаружения дисплазии в 2,1–3,3 раза по сравнению с видеоколоноскопией со стан-дартным разрешением. Общепринятая хромоэндоскопия с биопсией в произвольно выбранных точках в целом повышает частоту обнаружения рака на 7 % (95% ДИ 3,2–11,3 %) по сравнению со стандартной эндоскопией в белом свете с биопсией в произвольно выбранных точках [119]. Имеет ли общепринятая хромоэндоскопия преиму-щества по сравнению с эндоскопией в белом свете коло-носкопами последнего поколения с высоким разрешени-ем, пока неизвестно.
Тактика при полипах и колоректальной дисплазии Рекомендации ESGE и EASL
26. Рекомендуется эндоскопическая резекция любого види-мого образования и оценка окружающей его слизистой.
При дисплазии окружающей слизистой или невозмож-ности полного иссечения образования показана прокто-колэктомия, в остальных случаях — тщательное наблю-дение с повторной колоноскопией.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная. 27. При дисплазии высокой степени, подтвержденной двумя опытными гистологами, проктоколэктомия настоятель-но рекомендуется и в отсутствие видимых образований.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная. 28. В отсутствие видимых образований при дисплазии низ-кой степени, подтвержденной двумя опытными гистоло-гами, рекомендуется повторная колоноскопия с хромоэн-доскопией через 3 мес.
Уровень доказательности данных низкий, рекомендация строго обоснованная.
Сочетание ВЗК с ПСХ значительно повышает риск ко-лоректального рака (КРР). По данным метаанализа 11 ис-следований, при язвенном колите с ПСХ риск КРР зна-чительно выше, чем при самом по себе язвенном колите (ОШ 4,09; 95% ДИ 2,89–5,76) [109]. Недавнее большое по-пуляционное исследование в Нидерландах показало, что при сочетании язвенного колита с ПСХ риск КРР в 9 раз
выше, чем в общей популяции того же пола и возраста (стандартизованное отношение заболеваемости [СОЗ] 8,6; 95% ДИ 3,5–17,7), и в 10 раз выше, чем у больных яз-венным колитом без ПСХ (СОЗ при ПСХ и без него 9,8; 95% ДИ 1,9–96,6) [78].
Дисплазия в большинстве случаев видима при колоно-скопии [120, 121]. Не обнаруживаемую макроскопически дисплазию можно выявить путем биопсии в произвольно выбранных точках. Согласно классификации группы мор-фологического исследования дисплазии ВЗК, различают две степени дисплазии: низкую и высокую.
Согласно рекомендациям ECCO, видимые образования с дисплазией следует иссекать полностью независимо от ее степени и локализации относительно областей вос-паления слизистой [112]. Окружающую видимые обра-зования слизистую подвергают прицельной биопсии на основании хромоэндоскопии (или, если последняя недо-ступна, биопсии в произвольно выбранных точках). При неполной резекции диспластического очага, невозможно-сти его резекции или выявлении дисплазии окружающей слизистой рекомендуется тотальная проктоколэктомия.
При макроскопически неразличимых очагах диспла-зии низкой степени немедленно повторяют хромоэндо-скопию, чтобы окончательно определить четко очерчен-ные ее очаги, и/или проводят биопсию в произвольно выбранных точках. Пока нет полного единства мнений относительно того, следует ли выполнять проктоколэкто-мию или можно продолжить наблюдение. 2 исследования показали значительную частоту перехода низкой степени дисплазии в высокую за 5 лет наблюдения (33–54 %) [123, 124], тогда как другие этого не подтверждают [125, 126].
В случае обнаружения макроскопически неразличимых очагов дисплазии высокой степени или аденокарциномы показана тотальная проктоколэктомия.
Заявление
Настоящие рекомендации отражают согласованное мне-ние ESGE и EASL относительно наилучшей практики, осно-ванное на доступных в период подготовки рекомендаций данных. Рекомендации приложимы не ко всем клиниче-ским ситуациям и требуют интерпретации в зависимости от особенностей последних и доступности ресурсов. Для прояснения некоторых аспектов рекомендаций необходи-мы дальнейшие исследования. По мере появления новых данных может потребоваться пересмотр рекомендаций.
Выбор варианта действий из рассмотренных в рекомен-дациях осуществляют, исходя из клинической ситуации.
Цель настоящих рекомендаций ESGE и EASL — предостав-ление клиницистам-эндоскопистам информации, полез-ной в выборе диагностической и лечебной тактики, а не свода правил и узаконенных стандартов каждой катего-рии помощи (поощряемых и непоощряемых, желатель-ных или обязательных к исполнению).
Конфликты интересов J. Albert получал в 2015–2016 гг. вознаграждения за публичные выступления от Fujifilm, Falk Foundation,
Клинические рекомендации
116 Journal of Hepatology 2017 vol. 66 | 1265–1281

Covidien/Medtronic и Olympus Europe, вознаграждения за консультации от Covidien/Medtronic и финансовую под-держку исследования от Olympus Europe. P. Fickert — член консультативных советов Dr. Falk Pharma и Intercept; его отдел получает неограниченные исследовательские гранты от Falk Foundation (с 2010 г.) и Gilead (с 2012 г.); он включен как соавтор в 2 патентных заявки Медицинского университета Граца по применению норурсодезоксихо-левой кислоты при заболеваниях печени и атеросклеро-зе (публикации № WO2006119803 и WO20099013334).
A. Laghi получил вознаграждение за публичное выступле-ние от GE Healthcare в октябре 2016 г. J.-W. Poley получает вознаграждения как консультант, участник командиро-вок и докладчик от Cook Endoscopy; его отдел получает финансовую поддержку на консультации, командировки и доклады от Boston Scientific, он сам — вознагражде-ния за командировки и консультации от Pentax. Отдел, руководимый C.Y. Ponsioen, получает финансовую под-держку исследований от Olympus и Fujifilm. C. Schramm в 2016 г. был членом консультативного совета Intercept Pharmaceuticals и получал оплату как лектор от Intercept и Falk Foundation. F. Swahn был членом научного консуль-тативного совета Rhenman & Partners и получал опла-ту как лектор от Cook Medical Sweden и Boston Scientific Nordic. L. Aabakken, M. Arvanitakis, O. Chazouilleres, J.-M. Dumonceau, M. Farrkkila, C. Hassan, G.M. Hirschfield, T.H. Karlsen, M. Marzioni, M. Fernandez, S.P. Pereira, J. Pohl и A. Tringali конкурирующих интересов не имели.
Дополнительные материалы Дополнительные материалы к статье представлены в англоязычном приложении на сайте http://dx.doi. org/10.1016/j.jhep.2017.02.013.