Статьи: ДИАБЕТИЧЕСКИЙ ГАСТРОПАРЕЗ

D.s. FattaKHova1, F.v. valeyeva1, l.r. saFIUllIna2

1Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

2Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Diabetic gastroparesis

Fattakhova D.s. — postgraduate student of the Department of Hospital Therapy, tel.: +7-905-0-26-46-48, (843) 236-13-51

Valeyeva F.v. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 236-13-51

Safiullina l.r. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Ultrasound Diagnostics, (843) 233-34-88

Diabetic gastroparesis is a disorder that occurs in both type 1 and type 2 diabetes mellitus, characterized by abnormal gastric function resulting in delayed gastric emptying in the absence of mechanical obstruction. The article summarizes the literature data on diabetic gastroparesis published in the recent 10 years. The epidemiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of diabetic gastroparesis are examined. The new opportunities for early diagnostics and targeted therapy are highlighted.

Key words: diabetic gastroparesis, diabetes mellitus, pathogenesis.

Введение

Диабетический гастропарез (ДГ) является из- вестным осложнением сахарного диабета (СД), со- общение о котором впервые было опубликовано в 1958 г. В настоящее время гастропарез описыва- ется как синдром, который характеризуется па- тологией функции желудка, в результате которой происходит замедление опорожнения желудка при отсутствии механической обструкции [1]. То, что первоначально считалось редким осложнением, ко- торое возникает только при СД 1 типа, как теперь известно, возникает как при 1, так и при 2 типе СД, и встречается чаще, чем предполагалось ранее [2]. С повышением доступности неинвазивных методов исследования опорожнения желудка увеличились возможности диагностики, но при этом обнаружены

значительные пробелы в изучении патофизиологии заболевания, отношения между замедлением мо- торики желудка и тяжестью симптомов и, следовательно, эффективности методов лечения.

Эпидемиология диабетического гастропа- реза

Развитие ДГ все чаще рассматривается как се- рьезная проблема. Число госпитализаций по поводу ДГ увеличилось почти на 158% с 1995 до 2004 гг. Пациенты, поступившие с ДГ, требуют больше тера- певтических процедур, имеют более длительный срок пребывания в больнице и требуют более высоких рас- ходов. ДГ изначально был описан Kassander P. в 1958 году как «gastroparesis diabeticorum» у пациентов с СД 1 типа с задержкой опорожнения желудка [1]. Хотя ДГ традиционно ассоциируется с СД 1 типа с плохим гликемическим контролем, он получает все большее распространение среди пациентов с СД 2 типа. Основываясь на обследовании 423 больных СД (94,8% СД 2 типа), было зарегистрировано высокое число случаев ДГ [2].

Диагностика данного осложнения требует измере- ния скорости опорожнения желудка. Тем не менее, с увеличением возможностей различного рода те- стов по определению скорости опорожнения желуд- ка в настоящее время стало хорошо известно, что существует множество пациентов с бессимптомной задержкой опорожнения желудка и ускоренным опорожнением желудка. Последние общие иссле- дования, в которых нарушение моторики желудка и типичные симптомы использовали как критерии диагностики, показали, что суммарная частота дан- ной патологии составляет 4,8% при СД 1 типа и 1% при СД 2 типа, по сравнению с 0,1% контрольной группы [3].

ДГ — это заболевание, поражающее преимуще- ственно молодых женщин, связано со значитель- ной заболеваемостью и социальным воздействием [4]. В централизованном исследовании, в котором в течение шести лет наблюдали пациентов с гастро- парезом, средний возраст начала заболевания был 34 года, 82% больных были женщины [5]. Причи- ны преобладания гастропареза среди женщин оста- ются неизвестными. Время опорожнения желудка у женщин, больных СД, больше по сравнению со временем опорожнения желудка у мужчин, больных СД [7].

Патогенез

Функция опорожнения желудка требует скоорди- нированных действий всех отделов желудка, прок- симальных отделов тонкого кишечника, которые также участвуют в регуляции опорожнения желуд- ка. Эвакуация пищи невозможна без гормонов и пептидов, которые высвобождаются в период нор- мального пищеварения. Это сложный процесс, при котором требуется взаимодействие внешней нерв- ной системы, кишечной нервной системы, гладкой мускулатуры, интерстициальных клеток Кахала (ICC) и иммунных клеток. Можно выделить как сег- ментарную, так и общую функцию, и узнать боль- ше о том, с какой функциональной частью желудка ассоциирован каждый из симптомов [7].

Доказано, что резкие колебания глюкозы крови изменяют скорость опорожнения желудка. Резкое увеличение в крови глюкозы уменьшает фундаль- ный тонус, снижает сократительную способность средней и дистальной частей желудка, а также из- меняет сократительную активность тонкой кишки. Было показано, что гипергликемия стимулирует ло- кализованные сокращения привратника и ингиби- рует антральные сокращения, приводя к задержке опорожнения желудка [8]. Острая гипергликемия может вызвать миоэлектрические нарушения же- лудка, чаще всего «тахигастрию» (учащение желу- дочной перистальтики) [9]. Кроме того, гипергли- кемия также может ослаблять эффект прокинетиков [10]. В противоположность гипергликемии, индук- ция острой гипогликемии ускоряет опорожнение желудка, даже у пациентов с большой длительно- стью СД и парезом желудка [11].

Общее снижение среднего уровня глюкозы не- сомненно имеет ключевое значение в лечении СД. Тем не менее, пациенты с одинаковыми значениями гликированного гемоглобина (HbA1c) и средними значениями глюкозы крови могут иметь различную

вариабельность гликемии в течение дня. Исследо- вания в данной области показывают слабую кор- реляцию между вариабельностью гликемии и зна- чением HbA1c [12]. Следовательно, периодический контроль только HbA1c не отражает всех важных составляющих гликемических расстройств.

Роль вариабельности гликемии в патофизиологи- ческих процессах при СД является предметом де- батов на настоящий момент. Monnier L. и соавторы

[13] показали, что вариабельность гликемии влияет на развитие осложнений СД намного серьезнее, чем хроническая гипергликемия

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) — обширное рандомизированное контролируемое ис- следование, в котором участвовал 1441 пациент с СД 1 типа. Представленные в 1995 г. эти данные указывали на связь между ВГ и возникновением микрососудистых осложнений. При равных уровнях HbA1c пациенты на неинтенсивной терапии подвер- глись более высокому риску развития микрососу- дистых осложнений, чем пациенты на интенсифи- цированной терапии [14]. Kilpatrick E. и соавторы [15, 16] проанализировали данные DCCT, показы- вающие, что вариабельность гликемии крови име- ет отношение к возникновению и развитию как не- фропатии, так и нейропатии среди пациентов с СД 1 типа.

Bragd J. и соавторы также провели проспективное исследование 100 пациентов с СД 1 типа. Данные о заболеваемости и распространенности микро- и макрососудистых осложнений, а также полинейро- патии, оценивались в течение 11-летнего периода. Связь между кратковременными изменениями глю- козы и развитием микрососудистых осложнений не была установлена, однако обнаружена связь между вариабельностью гликемии и развитием перифери- ческой полинейропатии [17].

Изменения в моторике желудка играют важную роль в гомеостазе глюкозы крови. Скорость опо- рожнения желудка является основным фактором, инициирующим развитие постпрандиального глике- мического ответа как у здоровых индивидов, так и у пациентов с СД 1 типа или СД 2 типа, и задержка опорожнения желудка может привести к постпран- диальной гипогликемии у инсулинозависимых па- циентов [11].

Автономная нейропатия является одним из первых отклонений, связанных с развитием ДГ. Дисфунк- ция блуждающего нерва считается посредником не- которых острых реакций в ответ на гипергликемию, таких как снижение пилорической релаксации [18]. Морфологически было отмечено снижение количе- ства как миелиновых, так и безмиелиновых волокон блуждающего нерва в моделях индуцированного СД у крыс [19]. Такие же изменения, как в парасимпа- тической нервной системе, были описаны в аксонах и дендритах предпозвоночных симпатических ган- глиев [20].

Энтеральная нервная система состоит из почти ста миллионов нейронов, они расположены в под- слизистой оболочке и могут работать автономно. Нормальная функция кишечника требует баланса между секрецией возбуждающих нейротрансмит- теров, таких как ацетилхолин и вещество P и тор- мозных передатчиков, таких как оксид азота (NO) и вазоактивный интестинальный пептид [21]. Коли- чество NO и фермента, ответственного за его синтез

— нейронной синтетазы окиси азота, было снижено у пациентов и животных моделей с ДГ, ввиду чего сделано предположение, что уровень оксида азо-

та и фермента играют решающую роль в развитии задержки опорожнения желудка. Исследования на животных, как в моделях спонтанного СД, так и в моделях индуцированного сахарного диабета, по- казали нарушение желудочной релаксации, умень- шение секреции нейронной синтазы окиси азота (НСОА) и деятельности кишечного сплетения [22]. Относительная сохранность нейронов кишечника предлагает терапевтические возможности для ле- чения ДГ, направленные на оставшиеся нейроны, секретирующие НСОА, и/или на увеличение секре- ции НСОА, на димеризацию НСОА.

Интерстициальные клетки Кахала (ИКК) отвеча- ют за несколько функций в ЖКТ. ИКК генерируют медленные волны, которые затем передаются на гладкие мышцы, участвующие в процессе нейро- трансмиссии, устанавливают градиент потенциала и включаются в процессы механического преобра- зования нейронных импульсов [23]. Снижение ко- личества ИКК является самой стойкой гистологиче- ской находкой при развитии гастропареза. Потеря ИКК была хорошо исследована как на моделях жи- вотных, так и на пациентах с ДГ [24, 25].

Потеря ИКК приводит к нарушению генерации и распространения медленных электрических волн желудка, что, в свою очередь, приводит к наруше- нию ритма перистальтики — желудочной дизрит- мии. Желудочная дизритмия проявляется урежени- ем (брадигастрия) и, значительно реже, учащением (тахигастрия) желудочной перистальтики (в норме 3 сокращения в минуту). У пациентов с СД и дис- пепсическими симптомами были замечены оба ва- рианта, как бради-, так и тахигастрия. Желудочная дизритмия — предиктор нарушения моторики желу- дочно-кишечного тракта [26].

Механизм потери ИКК при ДГ был в фокусе по- следних исследований. Одной из причин является атрофия гладкой мускулатуры ЖКТ ввиду относи- тельной или абсолютной инсулиновой недостаточ- ности и дефиците инсулиноподобного фактора ро- ста-1 (ИФР-1). При этом истощается фактор, отве- чающий за производство стволовых клеток гладкой мускулатуры, он является важным и для выжива- ния ИКК.

СД — это состояние высокого оксидативного стресса. Последние данные, полученные при ис- пользовании моделей индуцированного диабета на животных, показывают, что решающее воздействие на развитие гастропареза оказывает потеря за- щитных механизмов, которые обычно противодей- ствуют окислительному стрессу, таких, например, как активацию гемоксигеназы-1 (белок НО1), что и приводит в конечном итоге к потере ИКК и наруше- нию моторики желудка [27]. Исследования ИФР-1 и гемоксигеназ/углеродооксидных путей обеспечива- ют новые возможности развития терапии для боль- ных СД с парезом желудка на основе изученного патогенеза.

В недавних исследованиях показано, что иммун- ные клетки также играют роль в развитии ДГ. Ре- гуляция антиоксидантной гемоксигеназы-1 в этих клетках предохраняет от повреждения ИКК. Регуля- ция гемоксигеназы происходит в цитопротективных клетках CD206, экспрессирующиеся на поверхно- сти макрофагов [28]. В предварительных исследо- ваниях консорциума по гастропарезу аномальные клетки CD45, которые экспрессируются на поверх- ности лейкоцитов и других клеток гематологическо- го происхождения, находили у 9 из 20 пациентов с ДГ [29], что дает возможность предположить, что

иммунная дизрегуляция может быть дополнитель- ным фактором развития ДГ.

Диагностика

Сцинтиграфия является наиболее распространен- ным и доступным методом для измерения активности желудочно-кишечного тракта. Однако он остается самым дорогим, связан с радиоактивным облучени- ем, и, несмотря на ряд статей, опубликованных на эту тему, до сих пор не стандартизован в медицин- ских центрах. Американское общество специали- стов по нейрогастроэнтерологии рекомендуют для теста использование сэндвича с яйцом, меченным коллоидом технеция 99mTc. В стандарте требуется

4 часовое наблюдение для точности показателей. Результаты менее чем 4 часового наблюдения не могут быть использованы для диагностики пареза желудка. Несмотря на эти ограничения, сцинтигра- фия остается методом выбора и считается «золотым стандартом» для сравнения новых диагностических возможностей.

Последние достижения позволили разделить диа- гностику функций в дистальной и проксимальной частях желудка. Компьютерная томография с кон- трастированием слизистой оболочки (технецием) дополнительно информативна для определения объема желудка и при анализе может быть объеди- нена с результатами сцинтиграфии.

Активно развиваются диагностические тесты, при проведении которых используют нерадиоактивные формы углерода, такие как октановая кислота, или ацетат, которые также идут в составе безопасной твердой или жидкой пищи. Такие тесты коррелиру- ют со сцинтиграфическим исследованием, при этом имея те преимущества, которые позволяют легко проводить их в амбулаторных условиях. Дыхатель- ный тест со стабильным изотопом октановой кисло- ты хорошо изучен как на моделях животных, так и на пациентах. С учетом нерадиоактивного характе- ра исследования, его можно использовать для из- мерения опорожнения желудка в режиме реального времени (во времени), к тому же он обладает 75% чувствительностью и 86% специфичностью.

Гастродуоденальная манометрия является инва- зивной, дорогой, неудобной в проведении, в связи с чем возможность проведения данного метода очень ограничена. Однако она дает возможность оце- нить частоту и силу антральной и проксимальной кишечной сократимости, антро-дуаденальную ко- ординацию. Эта информация позволяет различить нейропатическую природу процесса, а также про- гнозировать переносимость еды желудком и тонким кишечником [30].

Трансабдоминальное УЗИ представляет собой простой неинвазивный метод оценки функции же- лудка. Однако данное исследование все еще огра- ничено на практике и метод требует значительной технической экспертизы. При правильном выпол- нении УЗИ предоставляет информацию о мотори- ке желудка глобально (с высокой корреляцией со сцинтиграфией), а также о размещении и движе- нии внутрижелудочного содержимого. 2-мерный УЗ может косвенно измерить опорожнение же- лудка путем количественной оценки изменений, происходящих в антральном отделе во времени. Исследования показали увеличение антральной площади (поверхности) как натощак, так и после приема пищи у пациентов с СД. Трехмерное УЗИ дает более качественную информацию по патофи- зиологии желудка, позволяя оценить распределе-

ние внутрижелудочного содержимого и объем же- лудка [31], но это требует еще большего опыта от специалиста.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) желуд- ка также коррелирует со сцинтиграфией. МРТ имеет ряд дополнительных преимуществ перед УЗИ, со- стоящие в том, что МРТ может различать твердые и жидкие компоненты содержимого ЖКТ, секрецию и наличие воздуха. Практичность теста в настоя- щее время ограничена скоростью, с которой изо- бражения могут быть получены на большинстве современных аппаратов, стоимостью процедуры и временем, необходимым для интерпретации.

Совсем недавно в практику были введены специ- альные капсулы, неподвергающиеся процессу пе- реваривания и записывающие PH, давление и тем- пературу среды в процессе прохождения их через ЖКТ. Разность PH среды дистального отдела желуд- ка и тонкого кишечника позволяет диагностировать время прохождения капсулы из желудка в началь- ные отделы тонкого кишечника.

DBSQ (Diabetes Bowel Symptom Questionnaire) — анкета по кишечным симптомам при СД, не менее полезная методика по улучшению гликемического контроля как при СД1, так и при СД2. Gastroparesis Cardinal Symptom index (GCSI) – индекс основных симптомов гастропареза — это результат опроса пациента о симптомах гастропареза, включающий в себя 9 наиболее часто встречающихся симптомов [32]. Была разработана дальнейшая модификация GCSI-DD, где пациенты отмечают симптомы еже- дневно, позволяя врачам оценивать суточную вари- абельность симптомов и соответственно динамику проводимого лечения. Легализация GCSI находится в стадии реализации.

Лечение

На данный момент существует всего несколько новых способов лечения ДГ, это питательная под- держка, улучшение опорожнения желудка с помо- щью прокинетиков, симптоматическая терапия, а в случаях отсутствия ответа применяется электро- стимуляция ЖКТ, хотя использование данного ме- тода до сих пор остается спорным. Диетические ре- комендации часто упускаются из виду, так как нет рандомизированных контролируемых исследований по оценке влияния изменения пищевого рациона на течение заболевания. Пациентам часто советуют дробное питание малыми порциями, снижение ко- личества клетчатки и волокон. Также используют диеты с низким содержанием жира, так как суще- ствующие исследования показали, что жиры за- медляют время опорожнения желудка у здоровых добровольцев.

В отсутствие лекарственных препаратов, наце- ленных на основные механизмы развития диабети- ческого гастропареза, следует ужесточить контроль гликемии, проводить симптоматическую терапию. Очевидны преимущества использования прокине- тиков, даже в случае отсутствия облегчения сим- птомов. Препараты метоклопрамид и домперидон, являющиеся антагонистами допамин-2 рецепторов, одинаково эффективны в снижении симптомов тош- ноты и рвоты у пациентов с ДГ [33].

Эритромицин является мощным прокинетическим агентом, который действует путем активации мо- тилина. Это полезное средство для краткосрочно- го лечения пациентов с ДГ, однако, долгосрочное использование ограничено в связи с развитием та- хифилаксии. Чтобы избежать данного нежелатель- ного эффекта были разработаны несколько других агонистов мотилина [34].

Электростимуляция желудка все шире использу- ется при упорной тошноте и рвоте, неподдающимся другим способам лечения. Однако механизм дей- ствия электростимуляции желудка до сих пор не- ясен. Данные свидетельствуют о возможной моду- ляции биомеханической активности желудка. Элек- трическая стимуляция желудка — это инвазивный способ лечения, который всегда сопровождается рисками послеоперационных осложнений. Поэтому данный вид лечения следует рассматривать только как альтернативный [35].

Выводы

Последние десять лет наблюдается значительный прогресс в понимании патофизиологии ДГ, а так- же в развитии нескольких новых диагностических методик. Будущее терапии ориентировано на па- тофизиологические процессы, понимание которых становится все более детальным и глубоким. Для более скорого развития терапии данного осложне- ния СД необходимо уделить особое внимание:

1. Пониманию патофизиологии заболевания, наце- ленной на ИФР-1, снижение окислительного стресса, сохранение ИКК, на иммунные клетки, а также на ди- меризацию нейрональной NO-синтазы — всем эти це- лям можно найти терапевтическое приложение.

2. Более детальному изучению роли кратковре- менной и долговременной вариабельности глике- мии в патофизиологических процессах СД, а также непосредственно в развитии гастроинтестинальной формы автономной нейропатии.

3. Развитию новых доступных неинвазивных ме- тодов диагностики гастропареза.

4. Исследованию возможностей использования терапии различной направленности, в том числе стволовой клеточной терапии.