Статьи: Медикаментозное лечение болезни Крона

Полный текст статьи:

Определение степени тяжести

Вид применяемой терапии облавливается степенью тяжести, локализацией патологического процесса и его осложнениями (в том числе и внекишечными). Существует ряд способов оценки активности БК, однако к клинической практике наиболее близко следующее [32]:

• БК легкой/средней степени тяжести. Амбулаторный пациент способный переносить пероральную диету без дегидратации, интоксикации, болезненности при пальпации живота, пальпируемых образований, обструкции или потери более 10 % массы тела.
• БК средней/тяжелой степени тяжести. Пациенты с неэффективным лечением по поводу заболевания легкой/средней степени или пациенты с такими симптомами как лихорадка, выраженная потеря веса, боли в животе или болезненность при его пальпации, периодическая тошнота и рвота (без признаков обструкции) или выраженная анемия.
• Тяжелое/фульминантное заболевание. Пациенты с сохраняющимися симптомами, несмотря на лечение стероидами или пациенты с высокой лихорадкой, упорной рвотой, признаками кишечной обструкции, перитониальными симптомами, кахексией или абсцессами.
• Ремиссия. Пациенты без симптомов, либо спонтанно, либо после медикаментозного лечения или хирургического вмешательства. Пациенты продолжающие получать стероиды, для того, что бы симптомы отсутствовали, не рассматриваются как находящиеся в состоянии ремиссии.

Поражения ротовой полости

Афтозные изъязвления являются наиболее частым проявлением БК ротовой полости, хотя и был описан широкий спектр других поражений, включая гранулематозные массы, хиелит и гранулематозный сиалоаденит. Эти изменения могут быть тяжелыми и преобладать в клинической картине и вызывать достаточно сильные болевые ощущения, что бы быть причиной нарушения питания. Они обычно наблюдаются в сочетании с поражением кишечника и отвечают на лечение описанное для него (см. ниже). Топическая терапия включает гидрокортизон в пектин/желатиновых капсулах и карбоксиметилцелюлозу. Местное назначение сукральфата так же может быть эффективным для снятия симптомов со стороны ротовой полости. Есть сообщения об успешном лечении резистентного к стероидной терапии поражения ротовой полости инфликсимабом [20].

Гастродуоденальная БК

Менее 5 % пациентов с БК имеют ее гастродуоденальную локализацию, которая в большинстве случаев сочетается с поражением дистальной части тонкой кишки. Наиболее часто вовлекается дистальная часть антрума и различные области ДПК. Лечение ингибиторами протонной помпы и Н2 блокаторами или сукральфатом может приводить к частичному или полному исчезновению симптомов [10, 37]. Медленно высвобождающиеся формы месаламина в микрокапсулах ацетилцелюлозы (Пентаса) теоретически могут использоваться при дуоденальной локализации БК (т.л. препарат начинает освобождаться в проксимальных отделах тонкой кишки). Однако клинические исследования, подтверждающие его эффективность в этих условиях, отсутствуют.

Для большинства пациентов с заболеванием средней/тяжелой степени с локализацией в гастродуоденальной зоне обычно необходим (и эффективен) преднизолон. На основании анализа историй болезни 54 пациентов с гастродуоденальной формой БК были получены следующие данные: медикаментозное лечение было успешно в 39 % случаев, а у 33 больных (61 %) понадобилось хирургическое лечение по поводу гастродуоденальной обструкции (30 человек) наружного дуоденального свища (2 человека) и кровотечения (1 пациент) [38]. Ответ на лечение обычно развивался в пределах 2-х недель, но его длительность широко варьировала. Азотиоприн или 6-меркаптопурин показаны пациентам с сохраняющимися симптомами, несмотря на курс преднизолона или со стероидной зависимостью для сохранения клинической ремиссии.

Активный илеит

Подвздошная кишка является наиболее часто поражаемой БК частью тонкой кишки. Терапия обычно начинается с перорального приема препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и может развиваться к лечению антибиотиками, кортикостероидами и иммуномодуляторами (в зависимости от начальной тяжести заболевания и результата лечения).

Препараты 5-АСК

У пациентов с легкими симптомами начальное лечение обычно состоит из медленно освобождающихся пероральных препаратов 5-АСК (Пентаса, Асакол). В 16 недельном исследовании Пентасы (4г/день), например, индекс активности БК снижался больше чем в случае плацебо (72 против 21 пунктов) и ремиссия развивалась более часто (48 % против 18 %). Клинический ответ обычно развивался в течение 4-х недель [31]. Сходные цифры (43 % ремиссии и 64 % улучшения, после 16 недель лечения) приводит и D. Clemett [8].

В другом исследовании, 94 пациента с БК с поражением подвздошной кишки легкой/средней степени тяжести были рандомизированны на месаламин (4 грамма в день), месаламин в виде микрогранул (4 грамма в день в виде микрогранул в оболочке освобождающихся в терминальной части подвздошной кишки) или метилпреднизолон (40 мг в день) в течении 12 недель. В конце курса лечения уровень ремиссии во всех трех группах был сходным (60 %, 79 % и 61 % соответственно) [26].

Лечение обычно начинается с месаламина в дозе 1 гр 3-4 раза в день (суточная доза 3,2-4 грамма), в зависимости от клинического ответа. В отличие от вышеназванных препаратов, эффективность сульфасалазина при поражении тонкой кишки дискутабельна, что возможно отражает необходимость присутствия кишечных бактерий для расщепления препарата и активации его рабочего компонента [1, 21, 33].

Антибиотики

Для пациентов не переносящих препараты 5 АСК или с отсутствием результата от их применения до решения вопроса о применении кортикостероидов разумно назначение пробного лечения одним из ряда перечисленных ниже антибиотиков. Остается не ясным, обусловлена ли эффективность антимикробной терапии устранением неизвестного патогенна, синдрома избыточного бактериального роста или какой-либо другой причиной.

Ципрофлоксацин. Нарастающее количество доказательств подтверждает роль ципрофлоксацина при активной БК. Его эффективность была оценена в исследовании включавшем 40 пациентов с симптомами средней/тяжелой степени тяжести и локализацией поражения в тонкой кишке (14), толстой кишке (10), толстой и тонкой кишке (16). Больные были в случайном порядке распределены на месаламин (4 грамма в день, в два приема) или ципрофлоксацин (500 мг два раза в день). После 6 недель терапии уровень полной ремиссии был сходен в обеих группах пациентов (55 % и 56 % соответственно) [9]. Другое исследование рандомизировало 41 пациента с активной БК на комбинацию ципрофлоксацина (500 мг два раза в день) и метронидозола (250 мг 4 раза в день) или перорального метилпреднизолона (от 0,7 до 1,0 мг/кг в день). На 12 неделе клиническая ремиссия имела место у 46 и 63 % пациентов соответственно. У примерно 25 % пациентов в обеих группах лечение было расценено как безуспешное. [15]. Для пациентов с успешной терапией ципрофлоксацин должен даваться в дозе 500 мг два раза в день перорально в течение 6 недель, затем его доза может быть снижена до 500 мг один раз в день еще в течение 6 недель с последующим прекращением лечения и наблюдением. Пациентам должен быть дан совет о прекращении лечения, если они ощущают боль в пятках или отмечают отек в этой области из-за небольшого риска разрыва ахилова сухожилия.

Метронидазол менее эффективен при изолированном поражении тонкой кишки [34].

Кларитромицин. Существует небольшие исследования указывающие, что кларитромицин также может быть эффективен при лечении БК с поражением тонкой кишки. Пациенты могут быть пролечены дозой в 500 мг два раза день и, при достижении ответа, лечение продолжается до 6 месяцев. Некоторые пациенты выигрывают от смены одного антибиотика на другой после нескольких недель лечения.

Кортикостеройды

Будесонид в дозе 9 мг в день (в один прием) с успехом применяется для лечения БК с поражением подвздошной и правой половины толстой кишки. Его эффективность практически не отличается преднизолона, а факт, что препарат на 90 % метаболизируется при первом прохождении через печень снижает частоту побочных эффектов [2, 6, 13, 28].

Преднизолон (до появления будесонида) рассматривался в качестве препарата выбора для пациентов с легкой степенью заболевания которые не отвечают на описанные выше меры или БК средней/тяжелой степени. Начальная доза обычно составляет 40-60 мг в день. Около 50-70 % получающие такую дозу достигают клиническую ремиссию в пределах 8-12 недель [21]. При достижении эффекта начинается постепенное снижение дозы на 5-10 мг в неделю до 20 мг и, затем, по 2-2,5 мг, с целью прекратить лечение кортикостероидами [17].

Более 50 % пациентов получающих стероидную терапию по поводу БК становятся "стероидно-зависимыми" или "стероидно-резистентными", причем этот процесс более выражен при толстокишечной локализации патологического процесса [24]. Добавление препаратов 5-АСК к кортикостероидам не улучшает результаты лечения [27].

Пациенты с тяжелой/фульминтативной БК должны получать кортикостероиды парентерально в дозе эквивалетной 40-60 мг преднизолона [7].

При достижении клинического ответа происходит переход на пероральный прием. Необходимо подчеркнуть, что степень эндоскопической ремиссии при использовании кортикостеройдов значительно ниже, чем клинической. Так по данным исследования R Modigliani [23] у пациентов получавших преднизолон в дозе 1 гр/кг в течение 7 недель эндоскопическая ремиссия была достигнута только в 29 % случаев, а у 9 % больных эндоскопическая картина даже ухудшилась. Роль иммуномодуляторов будет рассмотрена несколько ниже.

Обструкция тонкой кишки

Обструкция тонкой кишки является частым последствием длительно существующей БК. Она может развиться в результате механической стриктуры непосредственно вызывающей обструкцию, воспаления и спазма в области стеноза, закупоркой не переваренной пищей области стеноза и спаечных изменений (у пациента ранее перенесшего оперативное вмешательство). Пациенты с этим осложнением обычно имеют картину частичной обструкции с нестрангуляционным (кроме случаев спаечной непроходимости) механизмом. Консервативная терапия с внутривенной гидратацией, назогастральной аспирацией и парентеральным питанием часто успешна с ответом наблюдаемым в течение 24-48 часов. Возможность парентерального введения кортикостероидов должно быть рассмотрено у пациентов без ответа. Оперативное лечение оставляется для пациентов без ответа на консервативную терапию.

Илеоколит и колит

Пациентам с незначительными/средней степени тяжести симптомами терапия начинается с сульфасалазина или одного из препаратов месаламина. Доза сульфасалазина - 3-6 грамм в день в 3-4 приема. Доза месаламина варьирует от 2 до 4,8 граммов день.

Антибиотики

Возможность антибиотикотерапии должна быть рассмотрена у пациентов, не переносящих препараты 5 АСК или без улучшения после 3-4 недель терапии ими. Метронидазол является наиболее изученным из доступных антибиотиков и контролированные исследования подтверждают его эффективность в качестве основной терапии колита и илeоколита при БК. Одно исследование, например, рандомизировало 78 пациентов на перекрестную терапию метронидазолом (400 мг два раза в день) или сульфасалазином (1.5 грамма два раза в день). Метронидазол был незначительно более эффективен, чем сульфасалазин. Среди пациентов с безуспешной начальной терапией, таковые переведенные на метронидазол продемонстрировали значительное снижение активности БК, что не наблюдалось у пациентов переведенных с метронидазола на сульфасалазин [36]. Метронидазол в дозе 10 мг/кг эффективен у большинства пациентов и возможность увеличения дозы до 20 мг/кг должна быть рассмотрено у больных без ответа. Как было упомянуто выше, возможно использование других антибиотиков как ципрофлоксацина с или без метронидазола, или кларитромицина.

Кортикостероиды

Если вышеперечисленные меры безрезультатны или начальные симптомы более тяжелые, назначается преднизолон в дозе 40-60 мг в день (или будесонид, при соответствующей локализации процесса). Антибиотики могут применяться одновременно с преднизолоном. При достижении ремиссии доза стероидов постепенно снижается и их прием прекращается. Должна быть рассмотрена возможность поддерживающей терапии препаратами 5 АСК в дозе 3 грамма в день.

Иммуномодуляторы

Для большинства рефрактерных пациентов и пациентов со стероидной зависимостью основной альтернативой является азотиоприн или его активный метаболит 6-меркаптопурин (6-МП). Лечение может быть начато с любого из этих двух препаратов в дозе 50 мг в день. Их оптимальная доза дискутабельна, но, по мнению некоторых авторов, составляет 1,0-1,5 мг/кг для 6-МП и 2,0-2,5 мг/кг для азотиоприна [29]. Ответ на это лечение обычно наблюдается в пределах 3-6 месяцев. В этот период пациенты часто нуждаются в сопутствующей терапии стероидами с постепенным снижением их дозы после 1-2 месяцев лечения азотиоприном или 6-МП. Мета анализ рандомизированных исследований азотиоприна и 6-МП показали, что их эффективность в достижении ремиссии составляет 55 % [30].

Пациенты, у которых клиническая ремиссия была достигнута на азотиоприне или 6-МП и у кого удалось отказаться от стероидов, должны получать поддерживающую терапию этими агентами с целью предупреждения рецидива. Эффективность такого подхода доказан рядом исследований [4, 25]. Оптимальная длительность терапии этими агентами не определена, но результаты одного исследования указывают, что она возможно равна 4-м годам. Это исследование повещено пациентам получающим один из этих агентов более 6 месяцев и находящихся в продолжительной клинической ремиссии. Вероятность рецидива была 11 % и 32 % в сроки год и пять лет у 157 больных продолжающих получать лечение. У 42 пациентов прекративших терапию этот риск был 38 % и 75 %. Риск рецидива был одинаков после 4 лет.

Метотрексат является альтернативой у пациентов не переносящих азотиоприн или 6-МП или без ответа на них [35]. Для достижения гарантированной биодоступности препарат должен изначально вводиться внутримышечно в дозе 25 мг в неделю и эффект ожидаться в течении 3-х месяцев. Для пациентов получающих стероидную терапию она должна продолжаться в течении этого периода с постепенным снижением дозы преднизолона. При достижении эффекта от внутримышечного введения метотрексата, пациент может быть переведен на его пероральный прием с попыткой постепенного снижения дозировки в течении нескольких месяцев. Сопутствующая терапия фолиевой кислотой - 1 мг в день может снизить побочные эффекты метотрексата. Оптимальной стратегии проведения "контрольных" биопсий печени для этих пациентов не установлено. Возможность ее проведения должна быть рассмотрена у пациентов с кумулиативной дозой в 1000-1500 мг. Однако накопленные данные указывают, что количество случаев гепатотоксичности низко и проведение биопсий печени основываясь на общей дозе метотрексата может быть неоправданно.

Инфликсимаб. Анти-фактор некроза опухоли — инфликсимаб является наиболее перспективным видом терапии БК. Он представляет собой моноклональные антитела к человеческому фактору некроза опухоли. Не останавливаясь подробно на механизме его действия, скажем, что он не только связывает фактор некроза опухоли, но и снижает активность цитотоксических иммунных клеток и вызывает апаптоз Т-лимфоцитов и моноцитов. Существует много исследований подтверждающих высокую эффективность этого препарата при БК. В результате самого крупного из них ACCENT I (A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-term Treatment Regimen) было обследовано 573 больных с БК средней/тяжелой степени. Пациентов с положительным ответом на первое введение препарата в дозе 5 мг/кг (58 %) рандомизировали на три различных режима поддерживающей терапии: плацебо, инфликсимаб в дозе 5 мг/кг на второй, шестой недели и затем каждые 8 недель, инфликсимаб в дозе 5 мг/кг на второй, шестой недели и 10 мг/кг каждые 8 недель затем. Уровень клинического ответа на 54 недели составил 17 %, 43 % и 53 %, а ремиссии 14 %, 28 % и 28 % соответственно [19]. Процент эндоскопической ремиссии был так же относительно высок.

Существуют два подхода к пациентам с сохраняющимися хроническими активными симптомами БК несмотря на лечение препаратами 5 АСК, антибиотиками и иммуномодуляторами и препаратами анти-фактора некроза опухоли: хронический прием низких доз кортикостероидов и полное парентеральное питание. Некоторые из этих пациентов, например, могут достигнуть относительную ремиссию только находясь на низких дозах преднизолона. Такие пациенты должны получать наименьшую необходимую для поддержания облегчения симптомов дозу. Терапия "через день" может быть попробована с целью снижения токсичности. Этот подход должен рассматриваться только у пациентов с безуспешным лечением иммуномодуляторами т.к. поддерживающая терапия стероидами не показала снижение уровня рецидива и связанна с большим количеством побочных эффектов. У пациентов находящихся на длительном приеме кортикостероидов должен проводиться мониторинг катаракты и предупреждение развития остеопороза.

Альтернативой для стеройдно-резистентных и стеройдно-рефрактерных пациентов с БК является полное парентеральное питание (ППП) или энтеральное питание полимерными диетами. В ретроспективном исследовании 100 пациентов пролеченных с помощью ППП и полного "отдыха кишечника" у 77 была достигнута клиническая ремиссия.(ГГГ) Уровень ремиссии был сходен у пациентов с подстрой обструкцией кишки, пальпируемой воспалительной опухолью и не осложненным тяжелым активным заболеванием. Примерно 60 % этих пациентов сохранили ремиссию в течение одного года. Более низкий уровень первичного ответа (63 %) и сохранения ремиссии в течение года (36 %) наблюдалось у пациентов со свищами. Однако существует проблема обострения заболевания при возобновлении энтерального питания. Многие пациенты не переносят энтеральное питание, а долговременное ППП несет риск катетерного сепсиса и тромбофлебита. Тем не менее, такой подход должен быть рассмотрен у рефрактерных пациентов и может быть "жизнесберегающим" у таковых с синдромом короткой кишки.

Поддерживающая терапия

После достижения ремиссии должна быть начата поддерживающая терапия. Необходимо помнить, что кортикостероиды для решения этой задачи неэффективны, вне зависимости от локализации процесса, и вида препарата (преднизолон или будесонид) [11, 12, 14, 16, 32]. Месаламин (пентаса, асакол) в дозе 3 мг в день должен быть рассмотрен как долговременное лечение направленное на предотвращение рецидива заболевания. Мета анализ пяти исследований поддерживающей терапии только препаратами 5 АСК показал, что этот препарат значительно снижает уровень рецидива у больных с неактивной БК. На 6-ом месяце процент больных без рецидива в группах лечения и контроля был 91 % и 77 % соответственно, на 12-ом 84 % и 60 % и 72 % и 52 % на 24-ом [5]. В отличие от этого сульфасалазин не показал себя эффективным в качестве поддерживающей терапии. Однако, в случае ремиссии достигнутой с помощью стероидов, месаламин с этой целью также не эффективен [23]. В этом исследовании пациенты после достижения ремиссии путем применения стероидов были рандомизированны на 4 грамма месаламина или плацебо. Через год уровень рецидива в обеих группах статистически не отличался.

Вспомогательная терапия

У пациентов с неполным ответом на терапию первой линии должна быть рассмотрена возможность терапии антидиарейными агентами. Лоперамид является начальным препаратом выбора из-за его эффективности и относительной безопасности. Холестеринамин — другой препарат могущий применяться у пациентов с илеитом без стеноза и с хронической водянистой диареей. Он так же показан пациентам с резекцией подвздошной кишки и диареей связанной с солями желчных кислот. Начальная доза составляет 4 грамма в день, которая при необходимости увеличивается до 12 грамм в три приема. У пациентов, не переносящим холестерамин из-за диспепсии, холестерол, часто является приемлемой альтернативой. Пациенты с БК, особенно с поражением подвздошной кишки часто имеют приобретенный дефицит лактазы и симптомы непереносимости лактозы. Препараты кальция должны назначаться у пациентов с ограничением приема лактозы с целью уменьшения риска "потери" костей. Наркотические анальгетики должны избегаться в связи с риском развития зависимости.

Рекомендации Американского Гастроэнтерологического Колледжа

В конце приведем основные рекомендации Американского Гастроэнтерологического Колледжа по лечению БК (воспринимать их необходимо с учетом вышеизложенной информации) [18]:

• Средняя/легкая степень. Тонкокишечная, тонко-толстокишечная или толстокишечная формы БК должны лечиться пероральными формами аминосалицилатов (месаламин 3,2- 4,0 грамма, сульфасалазин 3-6 грамм, разделенные на несколько приемов, в день). Альтернативным лечением может быть назначение метронидазола 10-20 мг/кг в день, что может быть эффективно у части пациентов без ответа на сульфасалазин. Ципрофлоксацин в дозе 1 грамм в день имеет эффективность сходную с месаламином. Будесонид так же может стать возможным альтернативным лечением в ближайшем будущем.
• Пациенты с заболеванием средней/тяжелой степени лечатся преднизолоном в дозе 40-60 мг или будесонидом 9 мг/день до разрешения симптомов и возобновления набора веса (обычно 7-28 дней). Инфекционные осложнения и абсцессы требуют адекватной антибактериальной терапии и дренирования (чрескожного или хирургического). Инфузии инфликсимаба эффективны и являются альтернативой стероидной терапии для пациентов, у которых кортикостероиды противопоказаны или неэффективны.
• Тяжелое/фульминантное заболевание. Пациенты с упорными симптомами несмотря на пероральную терапию стероидами и инфузии инфликсимаба или больные с высокой лихорадкой, частой рвотой, признаками кишечной обструкции, перитониальными симптомами, кахексией или признаками абсцесса должны быть госпитализированы. Консультация хирурга оправдана для пациентов с обструкцией и болезненными образованиями в животе. При обнаружении образований в животе должна быть проведена компьютерная томография для исключения абсцесса. Абсцесс требует хирургического или чрескожного дренирования. Если абсцесс исключен или пациент получает пероральные стероиды, то показано парентеральное введение кортикостероидов в дозе эквивалентной 40-60 мг преднизолона в несколько приемов или в виде длительной инфузии. Парентеральное питание в дополнении к стероидной терапии специфической роли не играет. Нутриционная поддержка в виде энтерального или парентерального питания показано через 5-7 дней, пациентам не способным поддерживать свои нутриционые потребности.