Статьи: Новое в классификации доброкачественных эпителиальных опухолей толстой кишки (ВОЗ, 2019, 5-е издание

Новая классификация опухолей толстой и прямой кишки WHO 2019, 5-е издание [1, 2] выглядит довольно стройной, чрезвычайно краткой и включает в себя только эпителиальные новообразования, разделенные на две группы: доброкачественные и злокачественные новообразования. Наша публикация посвящена только классификации доброкачественных образований (табл. 1).

Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы выделены в отдельную главу без деления по локализации.

В группу доброкачественных образований в классификации WHO 2019 г. вошли зубчатая дисплазия, аденоматозные полипы и железистая интраэпителиальная неоплазия.

Зубчатая дисплазия. Зубчатая дисплазия (приведено два кода МКБ-О — 8213/0 и 8213/2) представляет собой бывшие зубчатые образования. Бросаются в глаза чрезмерная краткость рубрики зубчатая дисплазия и большое количество форм, описанных в тексте WHO 2019, которые не нашли отражение в официальной классификации МКБ-О. Так, к группе зубчатых дисплазий относятся:

1. гиперпластический полип (hyperplastic polyp, HP) микровезикулярного и богатого бокаловидными клетками типа;

2. сидячее зубчатое образование (sessile serrated lesion, SSL);

3. традиционная зубчатая аденома (traditional serrated adenoma, TSA);

4. неклассифицируемая зубчатая аденома.

Происходит ожидаемое изменение терминологии: вместо вызывающего огромное количество дискуссий термина «sessile serrated polyp/adenoma» предлагается использовать термин «sessile serrated lesion» (SSL, сидячее зубчатое образование), что исключает дальнейшие рассуждения относительно истинности опухолевой природы такого новообразования.

Коды МКБ-О указаны не для всех образований, а только для TSA (8213/0) и неклассифицируемой зубчатой аденомы (8213/0), в связи с чем может возникнуть путаница: какие коды использовать в практической работе врача? Складывается впечатление, что код 8213/2 следует использовать только для SSL с дисплазией, однако это в тексте не прописано однозначно. Зубчатый путь канцерогенеза сильно расширен (рис. 1)

по сравнению с таковым, указанным в предыдущем издании, преимущественно за счет включения в него TSA и теперь представлен законченной логичной схемой с большим количеством перекрестных связей. Принципиально описано два пути — BRAF и KRAS. Согласно приведенной схеме, SSL имеет мутацию в гене BRAF и может развиваться или de novo, или, возможно (обозначено пунктиром на схеме), из микровезикулярного HP. Ключевыми молекулярными механизмами прогрессии SSL в злокачественное образование определены:

1) метилирование гена MLH1 с последующим развитием высокого уровня метиляторного фенотипа (CIMP) и колоректальной карциномы с дефектной системой репарации ДНК (MMR — mismatch repair);

2) мутация TP53 с развитием карциномы с сохранными генами группы MMR.

TSA могут развиваться de novo, из SSL или богатых бокаловидными клетками HP, прогрессируют через BRAF- или KRAS-путь до high grade дисплазии и карциномы без метилирования промоторов генов группы MMR. Активация WNT-пути характерна для всех вышеописанных моделей на этапе развития дисплазии.

В качестве предопухолевых поражений рассматриваются воспалительные изменения толстой кишки и традиционные и зубчатые образования, однако в 5-м издании отсутствует такое понятие, как «очаг аберрантных крипт» ни диспластического, ни гиперпластического типа. Источники HP или традиционной аденомы не определены, явного подтверждения исключения из оборота термина «очаг аберрантных крипт» нет, однако в тексте «очаги аберрантных крипт» не встречаются. С одной стороны, у этих изменений отсутствовали четкие критерии, и патологи могли довольно вольно трактовать термин по своему усмотрению, с другой стороны, «очаг аберрантных крипт» как термин вносил некую ясность в патогенез образований и определялся как первая стадия будущего образования. Теперь в отсутствие понятия «очаг аберрантных крипт» складывается впечатление, что и HP, и SSL, и традиционные аденомы формируются de novo (за исключением SSL из HP).

Морфологические критерии описанных образований принципиально не изменились (табл. 2).

Исключен HP, бедный муцином, оставлены только два варианта: микровезикулярный и богатый бокаловидными клетками (рис. 2).

Подчеркивается, что в хорошо ориентированных образцах диагноз HP должен быть диагнозом исключения и ставиться только при отсутствии признаков SSL.

Для SSL достаточно установить наличие одного из четырех признаков нарушения архитектоники крипты (рис. 3):

1) горизонтальный рост крипт вдоль мышечной пластинки;

2) расширение базальных отделов крипт;

3) зубчатость крипт, доходящая до базальных отделов (в нижней трети);

4) асимметричная пролиферация.

Все эти изменения являются структурной основой формирования ямок II-O типа по эндоскопической классификации Kudo [3]. В новой классификации четко обозначено, что наличие даже одной крипты с явными признаками SSL считается достаточным для постановки диагноза. Следует учесть, что нарушение архитектоники этой крипты должно быть явным, в противном случае расценивать данные изменения как SSL не рекомендуется, равно как и умеренная дилатация базальных отделов крипт не считается достаточным критерием SSL. Введенное уточнение является чрезвычайно важным аспектом для практической работы и направлено на снижение вариабельности классифицирования новообразований. Особо подчеркнуто, что никакие клинические данные, такие как размер, локализация, эндоскопическая картина не могут быть основанием для постановки диагноза SSL. Выпячивание слизистой оболочки (mucosal herniation) является диагностической трудностью и «ловушкой» для SSL. Зубчатые крипты могут пролабировать через мышечную пластинку слизистой оболочки в подслизистый слой, часто в окружении жировой ткани или лимфоидных агрегатов, поскольку гладкомышечные волокна искажают архитектонику крипты. Наличие выпячивания слизистой оболочки важно отличать от инвазии, особенно в новообразованиях с дисплазией. Описанный в других источниках [4] пролапс слизистой оболочки толстой кишки (рис. 4),

характерный для солитарной язвы прямой кишки, кистозного колита и др. морфологически идентичен выпячиванию слизистой оболочки [1], однако Е. Монтгомери и др. обращают внимание на принципиальное отличие SSL и пролапса, руководствуясь отсутствием дефектов коррекции неспаренных оснований при пролапсе слизистой оболочки и различиях в типичной локализации (дистальные отделы у пролапса и проксимальные у SSL). Однако по сегодняшним представлениям для SSL далеко не всегда, скорее даже почти никогда, характерно нарушение работы системы MMR, в связи с чем приведенные аргументы выглядят неубедительно, а вопрос дифференциальной диагностики пролапса слизистой оболочки толстой кишки и SSL остается открытым.

Отмечено, что дисплазия в SSL обычно четко отграничена и имеет бóльшую гетерогенность по сравнению с традиционными аденомами. Структурные изменения SSL с дисплазией включают (рис. 5):

ворсинчатую архитектуру; удлинение крипт; скученность крипт со сложным ветвлением; крибриформность; уменьшение зубчатости просвета в сравнении с подлежащей (фоновой) SSL.

Цитологически, дисплазия может быть трех типов:

1) кишечная дисплазия, напоминающая дисплазию в традиционных аденомах;

2) зубчатая дисплазия — круглые атипичные ядра, выраженные ядрышки, множество митозов, эозинофильная цитоплазма;

3) крайне невыраженная цитологическая атипия, включая гипермуцинозные изменения (очень редкий вариант).

В случаях, когда диспластические изменения в SSL неявные и вызывают сомнения, помочь может уточняющее ИГХ-определение с антителами к MLH1: диспластические крипты, как правило, отрицательны в сравнении с окружающей слизистой оболочкой. Подразделение дисплазии в SSL на low и high grade не рекомендуется, поскольку, с одной стороны, это крайне затруднительно ввиду гетерогенности морфологических проявлений, а с другой стророны, из-за со слабой корреляции в связи с потерей MLH1-экспрессии.

В сравнении с классификацией 2010 г. теперь более четко прописаны критерии TSA: щелевидная зубчатость, подобная щелям между ворсинками нормальной слизистой оболочкой тонкой кишки; высокие вытянутые клетки с выраженной эозинофильной цитоплазмой и длинным карандашевидным ядром (spencillate).

Эктопические крипты, представляющие собой грыжеподобные выпячивания, перпендикулярно отходящие от крипты и не достигающие мышечной пластинки слизистой оболочки (рис. 6),

сейчас не являются необходимыми для диагноза TSA, поскольку практически никогда не определяются в плоских TSA. Дисплазия в TSA встречается, однако ее рекомендовано оценивать как high grade.

Введена новая подрубрика — неклассифицируемая зубчатая аденома. Эта подрубрика может быть использована, если полип с зубчатой архитектоникой трудно дифференцировать между TSA и SSL с дисплазией. Целесообразность подрубрики вызывает вопросы, поскольку указывается, что вблизи 50% TSA обнаруживается любой другой предшественник — HP или SSL.

Все многообразие образований и относительно четко прописанные диагностические критерии не нашли отражения в их кодировании по МКБ-О, ввиду чего к большинству зубчатых образований (дисплазий) применяется код 8312/0. Размер полипов более 1 см считается фактором развития зубчатого полипоза, при этом имеется риск возникновения колоректальной карциномы, однако на кодировании эти факторы также не отражаются. В связи с этим возникает логичный вопрос в целесообразности деления зубчатых образований на подтипы с учетом всех вышеприведенных критериев. Также остается неясно, как кодировать HP. В классификации HP включены, прописаны под рубрикой зубчатые дисплазии, с кодом МКБ-О 8213/2, однако собственного кода МКБ-О не имеют. Возможно, авторы подчеркивают их неопухолевую природу, и в диагнозе HP должен стоять без кода, что более вероятно, но, с другой стороны, рекомендован код 8213/2, что странно, поскольку дисплазия в HP не встречается.

Аденоматозные полипы. Традиционные аденомы в классификации переименованы, термин «аденомы» заменен на «аденоматозные полипы» [5] и по-прежнему включает тубулярную, тубуловорсинчатую и ворсинчатую аденомы, однако в 5-м издании для каждой аденомы непосредственно в классификацию введена степень дисплазии, что влияет на финальный код по МКБ-О (см. табл. 1). Критерии аденом остались прежними (количество площади, занимаемой ворсинчатыми структурами).

Прогрессивная аденома (advanced adenoma) значилась в предыдущей версии, но не была вынесена в отдельную рубрику. Ее критериями обозначены: размер более 10 мм; тубуловорсинчатая или ворсинчатая структура и/или high grade дисплазия, или внутриэпителиальная аденокарцинома.

Отмечается, что эта группа является собирательной и введена специально для международного сравнения скрининговых программ колоректального рака, поскольку прогрессивные аденомы ассоциированы с более высоким риском развития синхронных, или метахронных аденом (дословный перевод).

Дисплазия, ассоциированная с воспалительной болезнью толстой кишки. В 5-м издании введен отдельный большой раздел, посвященный дисплазии, ассоциированной с воспалительной болезнью толстой кишки. Соответствующие коды в классификации (8148/0 и 8148/2) значились и ранее, но критерии постановки, а также характер процессов были прописаны достаточно расплывчато, в связи с чем дополнения и конкретика в этом вопросе были ожидаемы.

Колоректальная дисплазия, ассоциированная с воспалительной болезнью толстой кишки, определяется как явные неопластические изменения в эпителии, ограниченные базальной мембраной. Диагноз может применяться только при специфических поражениях, таких как колит Крона и язвенный колит. На это указывает и уточнение рекомендуемых кодов по классификации МКБ-11^1᠎, применяемых при данной морфологической картине, а именно: DD7Y — другие специфические воспалительные поражения кишечника.

Авторы приводят статистику: при язвенном колите дисплазия наблюдается в левых отделах ободочной и дистальных отделах кишки, при болезни Крона — в зонах сегментарного поражения, а 44—72% дисплазий приходится на ректосигмоидный отдел, совпадая с локализацией колоректальных раков, ассоциированных с язвенным колитом.

Описанные ограничения кажутся не совсем корректными, так как понятие «воспалительная болезнь толстой кишки» не ограничивается только язвенным колитом и колитом Крона. С точки зрения патогенеза, неясно, почему в других (неспецифических) вариантах не может развиться дисплазия эпителия, а главное, как ее кодировать, или авторы имеют в виду гиподиагностику язвенного колита и болезни Крона, которые должны быть при наличии дисплазии, ассоциированной с воспалительной болезнью толстой кишки? Отсутствует в тексте новой классификации и упоминание о так называемом воспалительном полипе/псевдополипе, который прямо описывается в классических руководствах как вариант выбора в сложных диагностических ситуациях и, кроме того, содержится в МКБ-11 (DB35.1).

Морфологически дисплазия может быть двух типов: 1) кишечной (аденоматозной) или 2) зубчатой, каждая из которых градируется как low и high grade по признакам цитологической атипии и изменениям гистоархитектоники крипты. При low grade дисплазии крипты тубулярные/ворсинчатые или зубчатые со слабым почкованием и скученностью; ядра увеличены, вытянуты, увеличено ядерно-цитоплазматическое соотношение, отмечаются гиперхромия, стратификация, ограниченная базальной частью цитоплазмы клетки, и множественные мелкие ядрышки или агрегированный хроматин.

В зубчатой дисплазии диспластические клетки характеризуются гиперэозинофильной, бедной муцином цитоплазмой или микровезикулярным эпителием, похожим на спорадические зубчатые образования (рис. 7).

Диспластический эпителий обычно обнаруживается и в криптах, и в поверхностном эпителии, однако на ранних этапах может быть только в базальных отделах крипт, что подтверждает ранее описанную теорию о восходящей модели канцерогенеза [6]. В качестве более редких проявлений low-grade дисплазии описаны дистрофичные бокаловидные клетки и метаплазия клеток Панета.

В high grade дисплазии клетки значительно увеличены, часто плеоморфны, с гиперхромными ядрами, явной потерей полярности и стратификацией, которая распространяется на всю цитоплазму. Фигуры митозов, как типичные, так и нетипичные, часто наблюдаются в верхних отделах крипт и поверхностном эпителии. High grade дисплазия часто дополняется значительными нарушениями архитектуры, такими как скученность желез, формирование криброзных структур, почкование и ветвление. Могут встречаться внутрипросветные некрозы. Нет единого мнения относительно количества high grade диспластических крипт в биоптате для постановки диагноза high grade диwсплазии, но большинство авторов сходятся во мнении, что при наличии хотя бы одного фокуса, соответствующего high grade, дисплазия должна классифицироваться как тяжелая (high grade).

Описаны также другие, более редкие типы дисплазии — муцинозный тип с эозинофильной цитоплазмой, выраженным истощением бокаловидных клеток и криптоклеточный тип (cryptcell), представленный эпителиальными клетками с атипичным ядром и сохранной цитопазмой. Муцинозная дисплазия часто присутствует в тубуловорсинчатом паттерне, эпителий имеет маленькие, гиперхромные, базально-ориентированные ядра с минимальной цитологической атипией. Количество бокаловидных клеток снижено, но цитоплазма имеет отчетливую муцинозную дифференцировку.

Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по Программе развития ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г..