Просмотренные публикации

7017

Навигация по образовательному проекту StandUp: «Стандарты эндоскопической диагностики и лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта»

8249

О StandUp: Образовательный проект «Стандарты эндоскопической диагностики и лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта»

7921

ОПЕРАТИВНАЯ ДУОДЕНОСКОПИЯ учебное пособие Fedorov 2008

9554

Digest EndoExpert #8 Спецрепортаж: StandUp

6486

Baron Todd Kozarek Richard ERCP 2 2013

13899

О дайджесте EndoExpert.ru

4000

Фотогалерея StandUp: Образовательный проект «Стандарты эндоскопической диагностики и лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта»

9021

“Cobblestone esophagitis” (эзофагит со слизистой булыжной мостовой)

5816

Дуоденальная дистрофия - гетеротопия ткани поджелудочной железы в стенку ДПК. Groove pancreatit.

10415

Геморроидальные вены Лучшие публикации из FB

8708

EndoEnglish Глоссарий

1299

Эзофагогастродуоденоскопия с множественной биопсией из пищевода. Глава из книги Эозинофильный эзофагит.

1504

Инородное тело в пищеварительном тракте. Клинические рекомендации 2024 - 2026

Клинические рекомендации Рак трахеи C33 2024 - 2026 КР330

604

167

17.10.24 Технические работы. Видеоархив конференций. Архив.

837

Критерии качества скрининговой колоноскопии Quality assurance in screening colonoscopy: summary of recommendations

781

Роль Киотской классификации в эндоскопической диагностике гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori

644

Приказ Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 09.08.2024 № 400н "О внесении изменений в Правила выплаты пенсий, осуществления контроля за их выплатой, проведения проверок документов, необходимых для их выплаты, начисления ...

525

Впервые в мире выполнена дистанционно управляемая эндоскопическая операция с использованием магнитной навигационной системы

939

Телеуправляемая магнитная эндоскопия: исследование случая и перспективы. Teleoperated Magnetic Endoscopy: A Case Study and Perspective

QR-код этой страницы

Для продолжения изучения на мобильном устройстве ПРОСКАНИРУЙТЕ QR-код с помощью спец. программы или фотокамеры мобильного устройства

Случайный выбор

данная функция, случайным образом выбирает информацию для Вашего изучения,
запустите выбор нажав кнопку ниже

Обратная связь
Напишите нам

Поделитесь своими идеями по улучшению нашей работы.

Имя: ^*

Фамилия: ^*

Телефон: ^*

E-mail: ^*

Тема: ^*

Сообщение: ^*

Прикрепить файл или скриншот удалить

Я даю согласие на обработку персональных данных ^*

Я принимаю условия пользовательского соглашения ^*

Закрытая часть портала предназначена для только для работников здравоохранения. Оставив свой e-mail и специалищацию, Вы подтверждаете, что являетесь работником здравоохранения и что Вы ознакомились с текстом и поняли его.

Сообщение об ошибке
Что улучшить?

Поделитесь своими идеями по улучшению нашей работы.

Имя: ^*

Фамилия: ^*

Телефон: ^*

E-mail: ^*

Тема: ^*

Сообщение: ^*

Прикрепить файл или скриншот удалить

Я даю согласие на обработку персональных данных ^*

Я принимаю условия пользовательского соглашения ^*

► ► Вакцина против Helicobacter pylori: миф или реальность?

Статьи: Вакцина против Helicobacter pylori: миф или реальность?

Авторы:

Ю.П. Успенский ¹ Н.В. Барышникова ² Е.И. Ермоленко ³ А.Н. Суворов ⁴ А.В. Сварваль ⁵

Об авторах:

1. ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
2. ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия
3. ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия
4. ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия
5. ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия

Анонс:

В обзорной статье представлены сведения о результатах современных исследований, посвященных разработке вакцин против H. pylori. К сожалению, вакцины, которая могла бы быть рекомендована к использованию у человека, пока не существует, несмотря на более чем 30-летнюю историю создания и большое количество примеров эффективности вакцин у животных.

Механизмы действия вакцин у животных и человека ясны недостаточно и нуждаются в дальнейшем уточнении.

Также еще не полностью изучены побочные эффекты вакцинации против H. pylori.

Длительное пребывание H. pylori в просвете желудка ограничивает возможности клеточного иммунитета (эффект в основном связан с антителами и антимикробными пептидами), приводит к низкой эффективности системной иммунизации и слабому иммунному ответу.

Дополнительные сложности при формировании естественного и искусственного (при вакцинации) иммунного ответа обусловлены высокой изменчивостью возбудителя и низкой иммуногенностью его антигенов.

Выбор антигена является ключевым аспектом создания любой вакцины. Для создания как монокомпонентных, так и многокомпонентных вакцин против H. pylori важной является информация об основных антигенах возбудителя.

В качестве антигенов для иммунизации против H. pylori предлагались некоторые факторы, вовлеченные в патогенетические механизмы развития хеликобактериоза: VacA, CagA, NapA, BabA, SabA и уреаза. Использование вакцин на основе этих белков являлось эффективным в профилактике экспериментального инфицирования у животных.

Использование очищенных антигенов микроба успешно индуцирует защитные механизмы для борьбы с инфекцией, что продемонстрировано в исследованиях на животных (профилактических и лечебных протоколах).

Ассоциация двух или трех антигенов может вызвать более сильный иммунный ответ, чем использование одного антигена.

В настоящее время уреаза является наиболее перспективным кандидатом и ее ценность в качестве вакцинного антигена была подтверждена многочисленными исследованиями на мышах, хорьках и приматах. Остается неясным, какой способ введения вакцины против Helicobacter pylori более эффективен.

Сравнение способов введения вакцин показало, что интраназальная и ректальная иммунизация мышей создавали более существенную защиту от хеликобактерной инфекции по сравнению с оральной вакцинацией.

Разработка антихеликобактерной вакцины оказалась достаточно сложным проектом в силу перечисленных патофизиологических, иммунологических и технологических трудностей, которые сохраняют свою актуальность и по сей день.

На сегодняшний день перспективным направлением в совершенствовании вакцин против хеликобактерий является использование мукозальных адъювантов и создание рекомбинантных штаммов пробиотиков, экспрессирующих антигены H. pylori и использование пробиотиков для стимуляции специфического иммунного ответа на фоне вакцинации.

Одним из наиболее интересных исследований возможности применения вакцин против H. pylori у людей является двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование Zeng M. и соавт. (2015), в котором в качестве первичной конечной точки оценивалась частота встречаемости инфекции H. pylori через год после вакцинации здоровых детей (6–15 лет), ранее не инфицированных данным микроорганизмом.

4464 ребенка в период с декабря 2004 по март 2005 г. были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы вакцина (n = 2232) : плацебо (n = 2232), из которых 4403 прошли полный трехкратный курс вакцинации.

В результате исследования было выявлено, что в течение первого года наблюдения имело место 64 случая первичного заражения микроорганизмом:

14 случаев в группе вакцины и
50 случаев в группе плацебо.

Была рассчитана эффективность вакцины, которая составила 71,8% (95% CI 48,2–85,6).

157 (7%) участников из группы вакцины и 161 (7%) участник из группы плацебо имели побочные нежелательные реакции, при этом серьезные нежелательные реакции (не связанные с приемом вакцины) были зарегистрированы у пяти (< 1%) испытуемых из группы вакцины и у семи (< 1%) — в группе плацебо.

На основании проведенного исследования было сделано заключение, что пероральная рекомбинантная вакцина против H. pylori является эффективной, безопасной и иммуногенной у H. pylori-негативных детей. Однако необходимо дальнейшее длительное наблюдение для подтверждения защитной роли вакцины против H. pylori-ассоциированных заболеваний [48].

1 / 168

Оцените материал:

Список литературы:

1. Успенский Ю.П., Суворов А.Н., Барышникова Н.В. Инфекция Helicobacter pylori в клинической практике. СПб.: ИнформМед, 2011. 572 с. [Uspenskiy Y.P., Suvorov A.N., Baryshnikova N.V. Helicobvacter pylori infection in clinical practice. St. Petersburg: Informmed, 2011. 572 p. (In Russ.)] 2. Aebischer T., Bumann D., Epple H.J., Metzger W., Schneider T., Cherepnev G., Walduck A.K., Kunkel D., Moos V., Loddenkemper C., Jiadze I., Panasyuk M., Stolte M., Graham D.Y., Zeitz M., Meyer T.F. Correlation of T cell response and bacterial clearance in human volunteers challenged with Helicobacter pylori revealed by randomised controlled vaccination with Ty21a-based Salmonella vaccines. Gut, 2008, vol. 57 (8), pp. 1065–1072. doi: 10.1136/gut.2007.145839 3. Aebischer T., Fischer A., Walduck A., Schlotelburg C., Lindig M., Schreiber S., Meyer T.F., Bereswill S., Gobel U.B. Vaccination prevents Helicobacter pylori-induced alterations of the gastric flora in mice. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2006, vol. 46, pp. 221–229. doi: 10.1111/j.1574-695X.2005.00024.x 4. Aebischer T., Schmitt A., Walduck A.K., Meyer T.F. Helicobacter pylori vaccine development: facing the challenge. Int. J. Med. Microbiol., 2005, vol. 295, pp. 343–353. doi: 10.1016/j.ijmm.2005.06.005 5. Anderl F., Gerhard M. Helicobacter pylori vaccination: Is there a path to protection? World J. Gastroenterol., 2014, vol. 20 (34), pp. 11939–11949. doi: 10.3748/wjg.v20.i34.11939 6. Chionh Y.T., Arulmuruganar A., Venditti E., Ng G.Z., Han J.X., Entwisle C., Ang C.-S., Colaco C.A., McNulty S., Sutton P. Heat shock protein complex vaccination induces protection against Helicobacter pylori without exogenous adjuvant. Vaccine, 2014, vol. 32, pp. 2350–2358. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.02.051 7. Chmiela M., Michetti P. Inflammation, immunity, vaccines for Helicobacter Infection. Helicobacter, 2006, vol. 11, suppl. 1, pp. 21–26. doi: 10.1111/j.1478-405X.2006.00422.x 8. Choudhari S.P., Pendleton K.P., Ramsey J.D., Blanchard T.G., Picking W.D. A systematic approach toward stabilization of CagL, a protein antigen from Helicobacter pylori that is a candidate subunit vaccine. J. Pharm. Sci., 2013, vol. 102, pp. 2508–2519. doi: 10.1002/jps.23643 9. Czinn S.J., Nedrud J.G. Oral immunization against Helicobacter pylori. Infect. Immun., 1991, vol. 59 (7), pp. 359–363. 10. D’Elios M.M., Andersen L.P. Helicobacter pylori inflammation, immunity and vaccines. Helicobacter, 2007, vol. 12, suppl. 1, pp. 15–19. doi: 10.1111/j.1523-5378.2007.00530.x 11. D’Elios M.M., Czinn S.J. Immunity, inflammation, and vaccines for Helicobacter pylori. Helicobacter, 2014, vol. 19, pp. 19–26. doi: 10.1111/hel.12156 12. Del Giudice G., Covacci A., Telford J.L., Montecucco C., Rappuoli R. The design of vaccines against Helicobacter pylori and their development. Annu. Rev. Immunol., 2001, vol. 19, pp. 523–563. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.523 13. DeLyria E.S., Redline R.W., Blanchard T.G. Vaccination of mice against H. pylori induces a strong Th-17 response and immunity that is neutrophil dependent. Gastroenterology, 2009, vol. 136, pp. 247–256. doi: 10.1053/j.gastro.2008.09.017 14. Doidge C., Gust I., Lee A., Buck F., Hazell S., Manne U. Therapeutic immunisation against Helicobacter infection. Lancet, 1994, vol. 343, pp. 914–915 15. Ferrero R.L., Thiberge J.M., Kansau I., Wuscher N., Huerre M., Labigne A. The GroES homolog of Helicobacter pylori confers protective immunity against mucosal infection in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, vol. 92, pp.6499–6503. 16. Ghiara P., Marchetti M., Arico B., Burroni D., Figura N., Rappuoli R. Development of a mouse model of Helicobacter pylori infection that mimics human disease. Science, 1995, vol. 267 (5204), pp. 1655–1658. 17. Giudice G.D., Malfertheiner P., Rappuoli R. Development of vaccines against Helicobacter pylori. Expert Rev. Vac., 2009, vol. 8 (8), pp. 1037–1049. doi: 10.1586/erv.09.62 18. Graham D.Y., Opekun A.R., Osato M.S., El-Zimaity H.M.T., Lee C.K., Yamaoka Y., Qureshi W.A., Cadoz M., Monath T.P. Challenge model for Helicobacter pylori infection in human volunteers. Gut, 2004, vol. 53, pp. 1235–1243. doi: 10.1136/ gut.2003.037499 19. Hatzifoti C., Roussel Y., Harris A.G., Wren B.W., Morrow J.W., Bajaj-Elliott M. Mucosal immunization with a urease B DNA vaccine induces innate and cellular immune responses against Helicobacter pylori. Helicobacter, 2006, vol. 2, pp. 113–122. doi: 10.1111/j.1523-5378.2006.00385.x 20. Ilver D., Arnqvist A., Ogren J., Frick I.-M., Kersulyte D., Incecik E.T., Berg D.E., Covacci A., Engstrand L., Boren T. Helicobacter pylori adhesin binding fucosylated histo-blood group antigens revealed by retagging. Science, 1998, vol. 279, pp. 373–377. doi: 10.1126/science.279.5349.373 21. Kleanthous H., Myers G., Georgakopoulos K., Tibbitts T., Ingrassia J.W., Gray H., Ding R., Zhang Z.-Z., Lei W., Nichols R., Lee C.K., Ermak T.H., Monath T.P. Rectal and intranasal immunizations with recombinant urease induce distinct local and serum immune responses in mice and protect against Helicobacter pylori infection. Infect. Immun., 1998, vol. 66 (6), pp. 2879–2886. 22. Kolesnikow T., Radcli V.F.J., Hazell S.L., Doidge C., Lee A. Helicobacter pylori catalase: a novel antigen for vaccination. Gut, 1996. vol. 39 (suppl.), p. A46. 23. Kotloff K.L., Sztein M.B., Wasserman S.S., Losonsky G.A., DiLorenzo S.C., Walker R.I. Safety and immunogenicity of oral inactivated whole-cell Helicobacter pylori vaccine with adjuvant among volunteers with or without subclinical infection. Infect. Immun., 2001, vol. 69 (6), pp. 3581–3590. doi: 10.1128/IAI.69.6.3581-3590.2001 24. Kozlowski P.A., Cu-Uvin S., Neutra M., Flanigan T.P. Comparison of the oral, rectal, and vaginal immunization routes for induction of antibodies in rectal and genital tract secretions of women. Infect. Immun., 1997, vol. 65, pp. 1387–1394 25. Lee M.H., Roussel Y., Wilks M., Tabaqchali S. Expression of Helicobacter pylori urease subunit B gene in Lactococcus lactis MG1363 and its use as a vaccine delivery system against H. pylori infection in mice. Vaccine, 2001, vol. 19, iss. 28–29, pp. 3927–3935. 26. Мalfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., Gisbert J.P., Kuipers E.J., Axon A.T., Bazzoli F., Gasbarrini A., Atherton J., Graham D.Y., Hunt R., Moayyedi P., Rokkas T., Rugge M., Selgrad M., Suerbaum S., Sugano K., El-Omar E.M. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut, 2017, vol.6, pp. 6–30. doi: 10.1136/ gutjnl-2016-312288 27. Malfertheiner P., Schultze V., Rosenkranz B., Kaufmann S.H.E., Ulrichs T., Novicki D., Norelli F., Contorni M., Peppoloni S., Berti D., Tornese D., Ganju J., Palla E., Rappuoli R., Scharschmidt B.F., Del Giudice G. Safety and immunogenicity of an intramuscular Helicobacter pylori vaccine in noninfected volunteers: a phase I study. Gastroenterology, 2008, vol. 135, pp. 787–795. doi: 10.1053/j.gastro.2008.05.054 28. Marchetti M., Arico B., Burroni D., Figura N., Rappuoli R., Ghiara P. Development of a mouse model of Helicobacter pylori infection that mimics human disease. Science, 1995, vol. 267, pp. 1655–1658. 29. Michetti Cuenca R., Blanchard T.G., Czinn S.J., Nedrud J.G., Monath T.P., Lee C.K., Redline R.W. Therapeutic immunization against Helicobacter mustelae in naturally infected ferrets. Gastroenterology, 1996, vol. 110, pp. 1770–1775. 30. Michetti P., Corthésy-Theulaz I., Davin C., Haas R., Vaney A.C., Heitz M., Bille J., Kraehenbuhl J.P., Saraga E., Blum A.L. Immunization of BALB/c mice against Helicobacter felis infection with H. pylori urease. Gastroenterology, 1994, vol. 107, pp. 1002–1011. 31. Michetti P., Kreiss C., Kotloff K.L., Porta N., Blanco J.L., Bachmann D., Herranz M., Saldinger P.F., Corthésy-Theulaz I., Losonsky G., Nichols R., Simon J., Stolte M., Ackerman S., Monath T.P., Blum A.L. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults. Gastroenterology, 1999, vol. 116 (4), pp. 804–812. 32. Mirzaei N., Poursina F., Moghim S., Rashidi N., Ghasemian Safaei H. The study of H. pylori putative candidate factors for single- and multi-component vaccine development. Crit. Rev. Microbiol., 2017, vol. 43 (5), pp. 631–650. doi: 10.1080/1040841X.201 7.1291578 33. Morihara F., Hifumi E., Yamada M., Nishizono A., Uda T. Therapeutic effects of molecularly designed antigen UREB138 for mice infected with Helicobacter pylori. Biotechnol. Bioeng., 2008, vol. 100, pp. 634–643. doi: 10.1002/bit.21804 34. Nedrud J.G., Bagheri N., Schön K., Xin W., Bergroth H., Eliasson D.G., Lycke N.Y. Subcomponent vaccine based on CTA1-DD adjuvant with incorporated UreB class II peptides stimulates protective Helicobacter pylori immunity. PLoS One, 2013, vol. 8, pp. 1–11. doi: 10.1371/journal.pone.0083321 35. Nystrom J., Raghavan S., Svennerholm A.M. Mucosal immune responses are related to reduction of bacterial colonization in the stomach after therapeutic Helicobacter pylori immunization in mice. Microbes Infect., 2006, vol. 8, pp. 442–449. doi: 10.1016/j. micinf.2005.07.010 36. Ottsjö L.S., Flach C.F., Clements J., Holmgren J., Raghavan S. A double mutant heat-labile toxin from Escherichia coli, LT (R192G/L211A), is an effective mucosal adjuvant for vaccination against Helicobacter pylori infection. Infect. Immun., 2013, vol. 81, pp. 1532–1540. doi: 10.1128/IAI.01407-12 37. Sanders C.J., Yu Y., Moore D.A., Williams I.R., Gewirtz A.T. Humoral immune response to flagellin requires T cells and activation of innate immunity. J. Immunol., 2006, vol. 177, pp. 2810–2818. 38. Shi T., Liu W.Z., Gao F., Shi G., Xiao S. Intranasal CpG-oligodeoxynucleotide is a potent adjuvant of vaccine against Helicobacter pylori, and T helper 1 type response and interferon-gamma correlate with the protection. Helicobacter, 2005, vol. 10, pp. 71–79. doi: 10.1111/j.1523-5378.2005.00293.x 39. Smythies L.E., Novak M.J., Waites K.B., Lindsey J.R., Morrow C.D., Smith P.D. Poliovirus replicons encoding the B subunit of Helicobacter pylori urease protect mice against H. pylori infection. Vaccine, 2005, vol. 23, pp. 901–909. doi: 10.1016/j.vaccine.2004.07.037 40. Stadtlander C.T., Gangemi J.D., Khanolvar S.S., Kitsos C.M., Farris H.E. Jr, Fulton L.K., Hill J.E., Huntington F.K., Lee C.K., Monath T.P. Immunogenicity and safety of recombinant Helicobacter pylori urease in a nonhuman primate. Dig. Dis. Sci., 1996, vol. 41, pp. 1853–1862. 41. Sugano K.,Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y., El-Omar E.M., Miura S., Haruma K., Asaka M., Uemura N., Malfertheiner P. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut, 2015, vol. 64, pp. 1–15. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309252 42. Sutton P., Doidge C., Pinczower G., Wilson J., Harbour S., Swierczak A., Lee A. Effectiveness of vaccination with recombinant HpaA from Helicobacter pylori is influenced by host genetic background. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2007, vol. 50, pp. 213– 219. doi: 10.1111/j.1574-695X.2006.00206.x 43. Todoroki I., Joh T., Watanabe K., Miyashita M., Seno K., Nomura T., Ohara H., Yokoyama Y., Tochikubo K., Itoh M. Suppressive effects of DNA vaccines encoding heat shock protein on Helicobacter pylori-induced gastritis in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, vol. 277 (1), pp. 159–163. doi: 10.1006/bbrc.2000.3632 44. Velin D., Straubinger K., Gerhard M. Inflammation, immunity, and vaccines for Helicobacter pylori infection. Helicobacter, 2016, vol. 21, pp. 26–29. doi: 10.1111/hel.12336 45. Vorobjova T., Chiba T.W.T. Helicobacter pylori. Immunology and vaccines. Helicobacter, 2008, vol. 13, suppl. 1, pp. 18–22. doi: 10.1111/j.1523-5378.2008.00636.x 46. Xu C., Li Z.S., Du Y.Q., Gong Y.F., Yang H., Sun B., Jin J. Construction of recombinant attenuated Salmonella typhimurium DNA vaccine expressing H. pylori ureB and IL-2. World J. Gastroenterol., 2007, vol. 13, pp. 939–944. 47. Zavala-Spinetti L., Breslin M.B., Correa H., Begue R.E. Development and evaluation of a DNA vaccine based on Helicobacter pylori urease B: failure to prevent experimental infection in the mouse model. Helicobacter, 2006, vol. 11, pp. 517–522. doi: 10.1111/j.1523-5378.2006.00453.x 48. Zeng M., Mao X.H., Li J.X., Tong W.D., Wang B., Zhang Y.J., Guo G., Zhao Z.J., Li L., Wu D.L., Lu D.S., Tan Z.M., Liang H.Y., Wu C., Li D.H., Luo P., Zeng H., Zhang W.J., Zhang J.Y., Guo B.T., Zhu F.C., Zou Q.M. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2015, vol. 386 (10002), pp. 1457–1464. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60310-5 49. Zhang H.X., Qiu Y.Y., Zhao Y.H., Liu X.T., Liu M., Yu A.L. Immunogenicity of oral vaccination with Lactococcus lactis derived vaccine candidate antigen (UreB) of Helicobacter pylori fused with the human interleukin 2 as adjuvant. Mol. Cell. Probes, 2014, vol. 28, pp. 25–30. doi: 10.1016/j.mcp.2013.08.003 50. Zhao W., Wu W., Xu X. Oral vaccination with liposome-encapsulated recombinant fusion peptide of urease B epitope and cholera toxin B subunit affords prophylactic and therapeutic effects against H. pylori infection in BALB/c mice. Vaccine, 2007, vol. 25, pp. 7664–7673. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.08.034

10.03.20 ©