Статьи: Киотский международный консенсус по пищеводу Барретта, Gut 2022;71:1488-1514. Перевод.

Киотский международный консенсус по анатомии, патофизиологии и клиническому значению желудочно-пищеводного соединения

Общие сведения

Цель Было организовано международное совещание для выработки консенсуса по (1) ориентирам для определения желудочно-пищеводного перехода (GOJ - gastro-oesophageal junction), (2) возникновению и патофизиологическому значению кардиальной железы, (3) определению зоны желудочно-пищеводного перехода (GOJZ - gastro-oesophageal junctional zone) и (4) причины воспаления, метаплазии и неоплазии, возникающие в GOJZ.

Дизайн Были составлены клинические вопросы, относящиеся к вышеупомянутым основным проблемам, для которых группы экспертов сформулировали соответствующие утверждения и пояснения по тексту.

Метод Delphi с использованием анонимной системы был использован для достижения консенсуса, уровень которого был заранее определен как ≥80% согласия. Два раунда голосования и внесения поправок были завершены перед собранием, на котором были окончательно согласованы клинические вопросы и достигнут консенсус.

Результаты Двадцать восемь клинических вопросов и утверждений были доработаны после обширных поправок. Был достигнут критический консенсус: (1) определение GOJ, (2) определение GOJZ, охватывающее 1 см проксимальнее и дистальнее GOJ, определяемое концом палисадных сосудов, было принято на основании анатомического распределения железы кардиального типа, (3) химические и бактериальные (Helicobacter pylori) факторы как первичные причины воспаления, метаплазии и неоплазии, возникающие в GOJZ, (4) новое определение пищевода Барретта (BO).

Выводы Этот международный консенсус в отношении новых определений BO, GOJ и GOJZ будет играть важную роль в будущих исследованиях, направленных на решение многих вопросов в этой важной анатомической области, и, мы надеемся, приведет к лучшей классификации и лечению заболеваний, окружающих GOJ.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с некоммерческой лицензией Creative Commons Attribution (CC BY-NC 4.0), которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, использовать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на различных условия, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована, указана соответствующая ссылка, указаны любые внесенные изменения, а использование является некоммерческим. 

Что уже известно об этом предмете?

·      Определения пищевода Барретта (BO) в руководствах противоречивы с точки зрения минимальной длины метаплазированной слизистой оболочки и требования кишечной метаплазии (IM, часто называемой специализированной столбчатой метаплазией или специализированной IМ).

·      Эндоскопические ориентиры для определения желудочно-пищеводного соединения (GOJ), принятые в данных рекомендациях, дискордантны, проксимальный конец желудочных складок (PEGF) с одной стороны, дистальный конец палисадных сосудов (DEPV) с другой.

·      Наличие и природа слизистой оболочки кардиального типа обсуждались.

·      Классификация рака, возникающего в GOJ, неточная или запутанная.

Каковы новые выводы?

·      Предлагается новое определение BO, не требующее ни критериев длины, ни IM.

·      Согласовано предпочтительное использование DEPV в качестве эндоскопического ориентира GOJ.

·      Существование столбчатой (призматической/цилиндрической в русско-язычной литературе) cлизистой оболочки кардиального типа без париетальных клеток в качестве врожденной структуры на ограниченном протяжении GOJ (обычно несколько миллиметров в длину) признается.

·      Для практических целей предлагается новая концепция гастроэзофагеальной зоны (GOJZ), определяемая как область, простирающаяся на 1 см проксимальнее и 1 см дистальнее GOJ.

·      Рак, возникающий в GOJZ, как определено выше, предлагается в качестве замены рака типа II Зиверта в соединительной зоне.

Как это может повлиять на клиническую практику в обозримом будущем?

·      Принятие нового определения BO поможет устранить несоответствия между опубликованными результатами и обеспечит новую платформу для будущих исследований.

·      Использование унифицированного эндоскопического ориентира (DEPV), наблюдаемого при правильной методике, позволит уменьшить диагностическую несостоятельность короткого (в том числе ультракороткого) сегмента BO.

·      Ограниченное распространение эпителия кардиального типа требует пересмотра существующей категории «рак кардии» или «кардиальный рак».

·      Принятие концепции рака GOJZ будет лучше служить для выяснения этиологии рака, возникающего в этой области, и для улучшения классификации для статистики здравоохранения.

Введение

На предыдущей консенсусной конференции, состоявшейся в Киото, мы пришли к консенсусу по классификации гастрита на основе этиологии, Helicobacter pylori -ассоциированной диспепсии, методологий оценки гастрита и, что наиболее важно, предотвращения рака желудка путем назначения эрадикации H. pylori. 1 Тем не менее, важный вопрос о «кардите» остался нетронутым, поскольку он требует всестороннего обсуждения определения кардии, а также определения желудочно-пищеводного соединения (GOJ), которое тесно связано с определением пищевода Барретта (BO). Действительно, в руководствах, опубликованных профессиональными обществами 2–7, существует ряд различий в определении BO (табл. 1). Для решения этих вопросов необходимы обширные обсуждения между специалистами разного профиля (гастроэнтерология, патология и хирургия), имеющими опыт в области BO и желудочных заболеваний. У нас появилась возможность организовать вторую международную консенсусную встречу, посвященную этим вопросам, которые долгое время оставались нерешенными благодаря финансовой поддержке фонда Asia Pacific Digestive Week (APDW), состоявшейся в Кобе в 2016 г. в рамках Недели заболеваний пищеварительного тракта в Японии (JDDW).

Таблица 1

Различные определения пищевода Барретта

·      ACG, Американский колледж гастроэнтерологии; AGA, Американская гастроэнтерологическая ассоциация; APAGE, Азиатско-Тихоокеанская ассоциация гастроэнтерологов; BSG, Британское общество гастроэнтерологов; CE, столбчатый эпителий; DEPV, дистальный конец палисадных сосудов; ESGE, Европейское общество желудочно-кишечной эндоскопии.; GOJ, желудочно-пищеводный переход; JES, Японское пищеводное общество; PEGF, проксимальный конец желудочных складок.

После формулирования проекта клинических вопросов (CQ) и заявлений по вопросам GOJ, которые были изменены в результате двух туров голосования преподавателей, проекты CQ и заявлений были дополнительно обсуждены и окончательно доработаны на очной встрече снова, в Киото. К счастью, мы смогли достичь консенсуса по всем важным вопросам, включая новое концептуальное определение BO, желаемый анатомический ориентир для GOJ, определение «слизистой оболочки кардии», новое предложение для концепции гастроэзофагеальной соединительной зоны (GOJZ) и уникальный патофизиологические факторы, влияющие на GOJZ, которые, как мы надеемся, составят основу для будущих исследований и тем самым улучшат наше понимание, классификацию и лечение заболеваний, возникающих в области GOJ.

Метод

Процесс разработки консенсуса

Проект плана CQ и заявлений был разработан японскими преподавателями, которые являются экспертами в соответствующих темах. Международные преподаватели были отобраны из преподавателей, которые внесли свой вклад в международные руководства, и из известных патологоанатомов с обширными публикациями по темам. Первые проекты CQ и заявлений, отредактированные и пересмотренные основными преподавателями (KS, KM, EME-O и PM), были разосланы каждому преподавателю, согласившемуся участвовать, посредством интернет-голосования. Эта интернет-платформа для достижения консенсуса на основе метода Дельфи позволяла преподавателям анонимно выбирать свой уровень согласия для каждого набора CQ и утверждений. Преподаватели имели право голосовать по всем наборам вопросов и утверждений первого тура голосования. Платформа для голосования была разработана для того, чтобы избиратели могли делать любые комментарии и давать ссылки, независимо от степени их согласия с заявлениями. Однако в случае несогласия с CQ и/или заявлениями они были обязаны указать причины своего возражения. Уровень консенсуса был заранее определен как ≥80% голосов, либо согласных (A), либо согласных с незначительными оговорками (B). В первом туре голосования было подано 27 CQ и заявлений. Из 38 преподавателей 37 завершили голосование. Хотя все CQ и утверждения преодолели порог консенсуса в 80% согласия (A + B), было внесено значительное количество поправок, чтобы исключить избыточные CQ и обеспечить более логически последовательный порядок CQ на основе комментариев, предоставленных преподавателями. членов до второго тура голосования. Текстурные пояснения и ссылки, прилагаемые в поддержку каждого утверждения, также были пересмотрены. Для второго тура голосования на платформу для голосования было загружено 23 набора вопросов и утверждений, и все преподаватели завершили голосование. Снова уровень консенсуса был достигнут для всех CQ и заявлений. Дальнейшие изменения формулировок, хотя и незначительные, были внесены и представлены на очной встрече.

На личной встрече преподавателей попросили проголосовать за уровень доказательности и рекомендацию утверждений в соответствии с заранее определенной категорией, основанной на системе оценок, 8 9 , которая оценивает качество доказательств по четырем уровням (от высокого до очень низкого). ) и силу рекомендации на три уровня (сильная, слабая и не применимая).

Полученные результаты

CQ 1

Какое определение мы можем дать BO?

Заявление 1

BO — это состояние, при котором метапластическая столбчатая слизистая оболочка, предрасположенная к неоплазии, замещает многослойную плоскую слизистую оболочку дистального отдела пищевода.

Соглашение

Полностью согласен на 97%.

Согласен с небольшой оговоркой 3%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 72%.

Умеренные 28%.

Низкий 0%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 90%.

Слабые 10%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Как указано в разделе «Введение», диагностические критерии BO среди международных руководств расходятся 2–7 в отношении двух основных моментов: необходимой длины метапластической слизистой оболочки и требования к наличию кишечной метаплазии (IM), ранее часто обозначаемой как специализированный цилиндрический эпителий (SCE) или специализированные IM, (SIM) ( таблица 1). Что касается длины столбчатой метаплазии, то рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) и Японского общества пищевода допускают любую длину метапластических изменений, в то время как другие общества требуют минимальной длины метапластической слизистой оболочки в 1 см для диагностики BO. Одна из основных причин для установления этого порога минимальной длины, по-видимому, коренится в отчетах, показывающих ненадежность в определении столбчатой метаплазии, распространяющейся менее чем на 1 см. 10 11 Однако даже в случаях с более длинными сегментами столбчатой метаплазии пищевода измерения длины неточны, 12 13 вызывая сомнения относительно надежности любого требования к длине. Кроме того, ориентир GOJ, используемый для измерения длины метаплазии пищевода, который рекомендуется в большинстве руководств, то есть проксимальный конец желудочных складок (PEGF), также является неточным (например, его местоположение зависит от дыхания и степени инсуффляции), делая измерения длины метаплазированной слизистой оболочки неточными и ненадежными (см. CQ 2 и 3 для более подробного объяснения).

Хотя в ряде сообщений показано, что риск развития аденокарциномы пищевода (OAC) увеличивается с увеличением метаплазии слизистой оболочки Барретта [ 14–17 ] , важно учитывать несколько факторов, которые могут затруднить интерпретацию эндоскопических и гистологических данных при BO. Во-первых, для надежной демонстрации IM требуется относительно большое количество образцов биопсии (минимум восемь), 18 а эндоскописты на местах часто не берут столько биопсий в обычной клинической практике. Действительно, в одном исследовании была зафиксирована плохая воспроизводимость обнаружения IM между двумя эндоскопическими исследованиями, проведенными с интервалом всего в 6 недель, даже когда было взято довольно большое количество образцов биопсии (в среднем 13,6 для первой эндоскопии и 11,4 для второй эндоскопии), проведенных в короткий интервал (6 недель).19 Следовательно, значительная часть метапластического эпителия пищевода, содержащего IM, будет пропущена и, следовательно, не может быть диагностирована как ВО. Во-вторых, «псевдобокаловидные клетки» представляют собой муцинозные столбчатые клетки фовеолярного типа желудка, которые имеют расширенные цитоплазматические вакуоли, которые придают им гистологический вид, близкий к бокаловидным клеткам. Биопсии, содержащие псевдобокаловидные клетки, могут быть легко ошибочно истолкованы как  IM, 20 что было предположительно клональным событием, включающим несколько клеточных клонов. 21–23 В-третьих, в биоптатах области GOJ может быть трудно отличить IM, вовлекающий желудок (атрофическое состояние, часто вызываемое хроническим H. pylori ).инфекция) с IM в метапластической слизистой оболочке пищевода, поскольку IM желудка и пищевода могут казаться идентичными даже при использовании иммуногистохимического окрашивания или анализа экспрессии генов. 24, 25 Более того, IM в GOJZ может демонстрировать пролиферативные аномалии, сходные с теми, которые обнаруживаются в IM длинного сегмента BO, 26 подразумевая повышенный риск неопластических изменений. В-четвертых, длительное динамическое исследование показало, что у значительной части пациентов с IM при первичной эндоскопии не было положительного IM при последующей процедуре, и, наоборот, у пациентов без IM при первой эндоскопии часто обнаруживали IM в последующем. 27 Наконец, ряд новых исследований показал, что метапластический столбчатый эпителий без IM может иметь генетические изменения, которые могут предрасполагать к развитию рака. 28-30 Действительно, в нескольких сообщениях утверждалось, что аденокарциномы могут развиваться в столбчатом эпителии без IM 31-36 (см. CQ 21 для более подробного объяснения). В совокупности эти проблемы вызывают серьезную озабоченность в отношении обоснованности требований к IM и определения минимальной длины в 1 см в качестве диагностических критериев BO. Таким образом, на этой консенсусной конференции было создано новое определение BO, в котором как ограничение длины, так и наличие IM были сняты с определения BO.

Чтобы обойти вышеуказанные проблемы, мы считаем полезным отделить концептуальное определение BO от его диагностических критериев. Как отмечалось выше, между органами власти могут быть значительные разногласия относительно требований к диагностическим критериям, существуют ограничения эндоскопических и гистологических методов для определения этих критериев, и диагностические критерии могут измениться в будущих исследованиях в отношении их важности. Тем не менее, концептуальное определение BO как состояния, при котором метапластическая столбчатая слизистая оболочка, предрасположенная к неоплазии, замещает многослойную плоскую слизистую оболочку дистального отдела пищевода, не нуждается в изменении. Следует отметить, что эта новая концепция BO не означает, что все BO этой категории должны подвергаться надзору. Напротив, 37 не рекомендуется эндоскопическое наблюдение за ультракоротким сегментом ВО (длина сегмента столбчатой метаплазии более 1 см), т. к. риск развития аденокарциномы пищевода очень низкий. Несмотря на это,  риск возникновения аденокарциномы на единицу площади повышен по сравнению с коротким сегментом ВО (1-3 см столбчатого эпителия).

СQ 2

Что из двух, дистальный конец палисадных сосудов (DEPV) или PEGF, является более подходящим анатомическим ориентиром для GOJ?

Заявление 2

Анатомически DEPV более подходит для определения GOJ, чем PEGF.

Соглашение

Полностью согласен 71%.

Согласны с небольшой оговоркой 11%.

Не согласны с большой оговоркой 14%.

Категорически не согласен 4%.

Качество доказательств

Высокий 36%.

Умеренный 39%.

Низкий 4%.

Очень низкий 21%.

Сила рекомендации

Сильный 57%.

Слабые 36%.

Не применимо 7%.

Текстовое объяснение

Для определения GOJ использовали несколько ориентиров, таких как плоскостолбчатый переход (SCJ), PEGF и DEPV38 (рис. 1A, 1B). Поскольку SCJ смещается проксимально при столбчатой метаплазии пищевода 39, 40 или, в редких случаях, SCJ смещается дистально в желудок, 41 его нельзя использовать в качестве анатомического ориентира GOJ.

Рисунок 1

Ориентиры желудочно-пищеводного перехода (GOJ). (A) Схема ориентиров, используемых для GOJ. Эндоскопический вид GOJ. 1 – палисадные сосуды, 2 – плоскостолбчатая соединительная линия (Z-линия), 3 – проксимальный конец складок желудка, 4 – петлевые волокна желудка и 5 – угол Гиса. (B) Показаны палисадные сосуды (тонкие стрелки), плоскостолбчатая соединительная линия (Z-линия) (головки стрелок) и конец желудочных складок (толстые стрелки). Эти три ориентира (дистальный конец палисадных сосудов, Z-линия и проксимальный конец желудочных складок) тесно связаны друг с другом у нормальных субъектов. (Это эндоскопическое изображение было предоставлено проф. М.Ф.).

PEGF использовался многими западными гастроэнтерологами для определения GOJ с 1987 г., когда McClave et al . предложили PEGF в качестве оптимального эндоскопического ориентира для диагностики столбчатой метаплазии пищевода. 39 Хотя эти исследователи описали PEGF как стабильный ориентир у субъектов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, в исследование были включены только четыре здоровых контрольных субъекта. Более того, биоптаты, взятые из PEGF у контрольных субъектов, содержали слизистую оболочку переходного типа (соответствующую слизистой оболочке кардиального типа), которая могла вообще не быть слизистой оболочкой желудка (см. ниже). Более того, литература 42 , предоставленная авторами в поддержку их утверждения о том, что PEGF представляет собой GOJ, неубедительна.

Хорошо известно, что PEGF может варьировать при различных методах наблюдения и патологических изменениях в желудке. Например, при тяжелой атрофии желудка желудочные складки могут стать нечеткими. Расположение PEGF может измениться при инсуффляции воздуха во время эндоскопического наблюдения (см. CQ 3 и 4). В хирургически резецированных образцах эзофагогастрэктомии Chandrasoma et al . сообщили, что подслизистые железы пищевода, установленный анатомический признак пищевода, присутствовали дистальнее PEGF, что вызывает сомнения в их достоверности в качестве ориентира GOJ. 43 В недавнем отчете представлены доказательства, подтверждающие утверждение Chandrasoma. 44В этом крупном многоцентровом исследовании биопсии, взятые в PEGF опытными эндоскопистами, были гистологически диагностированы как содержащие в большинстве случаев «слизистую оболочку кардии». 44 Кроме того, было обнаружено, что слизистая оболочка кардии в области GOJ связана с симптомами ГЭРБ и/или эзофагита, подтверждая утверждение Chandrasoma о том, что «слизистая оболочка кардии» представляет собой столбчатую метаплазию пищевода, а не желудка. 44

Напротив, было показано, что DEPV отмечает анатомическое место, где заканчивается нижний пищеводный сфинктер (LOS) и сливается со структурами мышц желудка. 45 46 Этот сосудистый ориентир не изменяется при столбчатой ​​метаплазии пищевода или желудочной патологии, такой как атрофия или IM. Кроме того, DEPV использовался в качестве ориентира для определения LOS во время пероральной миотомии пищевода для лечения ахалазии [ 47, 48 ], а столбчатые (палисадные) сосуды (PV) использовались для определения конца пищевода в резецированном образце. 49–51 В недавнем обзоре DEPV был признан более точным, чем PEGF, в качестве ориентира слизистой оболочки для GOJ. 52

Другим предлагаемым анатомическим ориентиром для GOJ является угол Гиса, который использовался для хирургически резецированных или аутопсийных образцов. Хотя угол Гиса можно предположить во время эндоскопии в ретрофлексных проекциях, бывает трудно определить его точное местоположение при наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.

CQ3

Какой из двух ориентиров, DEPV или PEGF, больше подходит для клинического определения GOJ?

Заявление 3

Клинически, если DEPV четко идентифицируется, его следует использовать для определения GOJ. В случае, если PV невозможно идентифицировать, PEGF следует использовать в качестве ориентира GOJ.

Соглашение

Полностью согласны 78%.

Согласны с небольшой оговоркой 11%.

Не согласны с большой оговоркой 11%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 57%.

Умеренные 29%.

Низкий 14%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 68%.

Слабые 32%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Как описано в CQ2, DEPV считается предпочтительным ориентиром, поскольку на него не влияют эпителиальные изменения 53 , и это было подтверждено анатомическими, гистологическими исследованиями и исследованиями диссекции in vivo (см. Текстовое объяснение в CQ2). Однако идентификация DEPV требует надлежащей подготовки и соответствующего контроля инсуффляции воздуха во время эндоскопических исследований. 54-58 Эндоскопия с высоким разрешением с улучшенным изображением может улучшить видимость PV. 59 60 Тем не менее, воспаление в терминальном отделе пищевода может поставить под угрозу распознавание этого ориентира (дополнительный материал). В таких случаях PEGF можно использовать в качестве суррогатного ориентира для GOJ. Сообщалось, что использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) в течение нескольких недель до эндоскопии для устранения воспаления пищевода было полезным для повышения диагностической ценности USSBO. 61 В этом исследовании PEGF использовался в качестве ориентира для GOJ, но возможно, что этот вид предварительной обработки может увеличить видимость DEPV также и в столбчатой ​​метаплазии. Точно так же терапевтическое использование ИПП при ГЭРБ, как было показано, уменьшает толщину слизистой оболочки дистального воспаленного плоского эпителия 62 и, следовательно, может способствовать распознаванию PV, хотя это должно быть проверено в будущем.

Дополнительный материал

При активном воспалении в области GOJ дистальный конец палисадных вен (DEPV) становится невидимым или неотчетливым. На левом фото (А) дистальный конец палисадных вен виден неотчетливо в проекции гиперемированной и эрозированной слизистой, расположенной на 1-2 часах, в то время как проксимальный край желудочных складок (PEGF) может быть легко обнаружен. На правом фото (В), при осмотре через небольшой промежуток времени, DEPV можно увидеть только на 5 часах. В таких случаях PEGF используют в качестве ориентира GOJ.

Чтобы различать, какой ориентир используется для определения GOJ в исследовательских целях, мы предлагаем эндоскопистам указывать либо GOJp (индекс «p» для частокола сосуда), либо GOJg (нижний индекс «g» для желудочных складок) для определения места при биопсии. в этой зоне берутся. Обратитесь к CQ4–CQ6 для получения более подробного описания правильных эндоскопических методов наблюдения этих ориентиров.

CQ 4

Какой эндоскопический метод наиболее подходит для выявления DEPV?

Заявление 4

Визуализация в белом свете (WLI) с эндоскопией с усилением изображения (IEE) или без нее в прямой и ретрофлексной проекциях с инсуффляцией воздуха является наиболее подходящим методом для выявления DEPV.

Соглашение

Полностью согласен 71%.

Согласны с небольшой оговоркой 29%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 57%.

Умеренный 36%.

Низкий 7%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 79%.

Слабые 21%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Текстовые пояснения к утверждениям 3–5 объединены вместе (см. CQ5).

CQ 5

Какой эндоскопический метод наиболее подходит для определения PEGF?

Заявление 5

Чтобы четко идентифицировать PEGF с помощью эндоскопии, необходимо соответствующим образом контролировать инсуффляцию воздуха, поскольку чрезмерное надувание или дефляция воздуха изменяет положение и форму PEGF.

Соглашение

Полностью согласен 89%.

Согласны с небольшой оговоркой 11%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 78%.

Умеренные 18%.

Низкий 4%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 93%.

Слабые 7%.

Не применимо 0%.

CQ6

Может ли IEE улучшить видимость PV?

Заявление 6

IEE может улучшить видимость PV.

Соглашение

Полностью согласны 72%.

Согласен с небольшой оговоркой 21%.

Не согласен с большой оговоркой 7%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 21%.

Умеренный 57%.

Низкий 18%.

Очень низкие 4%.

Сила рекомендации

Сильные 39%.

Слабый 61%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение утверждений 4–6

Как упоминалось в объяснении утверждений 1 и 2, DEPV считается предпочтительным ориентиром для GOJ на основании анатомических данных. Однако идентификация DEPV зависит от метода эндоскопического наблюдения, требующего стандартизации для обеспечения воспроизводимости. Например, Кусано и др . 57оценили, существуют ли различия между американскими и японскими эндоскопистами в распознавании PV. Всего в исследование было включено 82 пациента. После соответствующей подготовки как американские, так и японские эндоскописты идентифицировали GOJ с DEPV как ориентир в 87,8% (72/82) и 89,0% (73/82) случаев соответственно. В другом исследовании наличие PV оценивалось на эндоскопических изображениях, полученных от западных пациентов в восьми состояниях группой из шести эндоскопистов из Японии и Нидерландов. 58Результаты показали обнаружение PV у 25 пациентов (100% (95 % ДИ от 87 до 100)) во время инсуффляции в четырех точках осмотра на пациента, а именно: передний доступ — WLI — инсуффляция, передний доступ — узкоспектральная визуализация (NBI) — инсуффляция, ретрофлексия-WLI-инсуффляция и ретрофлексия-NBI-инсуффляция, тогда как PV были распознаны у 15 пациентов (60% (95% ДИ от 41 до 77)) в десуффлированном состоянии по четырем точках осмотра на пациента); p<0,001, что свидетельствует об адекватной инсуффляции воздуха для выявления PV.

Эндоскопическая идентификация PV, однако, может быть затруднена в случаях рефлюкс-эзофагита или BO, поскольку воспаление и/или диспластические изменения слизистой оболочки могут скрывать их. Недостаточное накачивание воздухом также может затруднить их визуализацию. Таким образом, PEGF был широко принят в качестве ориентира для GOJ 3, 5–7, 39, 54, 63 , несмотря на неопределенные анатомические данные, как обсуждалось в предыдущих CQ.

Следует отметить, что метод эндоскопического наблюдения, подходящий для выявления PEGF, скорее противоположен таковому для PV; а именно, воздух должен быть должным образом сдут с помощью эндоскопии, поскольку инсуффляция воздуха уплощает желудочные складки, скрывая кончики складок. Однако следует проявлять осторожность, чтобы не чрезмерно всасывать воздух, так как это может изменить положение PEGF и/или вызвать искусственную складку слизистой оболочки пищевода, имитирующую желудочные складки (псевдогастральные складки) ( рис. 2 A–C). Эту предосторожность следует особенно соблюдать у пациентов с столбчатой ​​метаплазией, поскольку метаплазированную слизистую оболочку нельзя различить по цвету слизистой оболочки. Кроме того, у пациентов с дилатацией дистального отдела пищевода складки пищевода могут быть ошибочно интерпретированы как складки желудка. 43 64Кроме того, было показано, что дыхательные движения влияют на положение диафрагмы, вызывая отделение PEGF от DEPV при глубоком вдохе. 55 56 65 Другие факторы, включая пульсацию сердца и сокращение LOS, могут дополнительно усложнить точную идентификацию GOJ. Поэтому для выявления PEGF следует применять стандартизированные эндоскопические наблюдения с надлежащей десуффляцией воздуха.

Изменения эндоскопических изображений в GOJ в зависимости от различных условий наблюдения. (A) Это изображение в белом свете было получено в сдутом состоянии. Обратите внимание, что слизистая пищевода в левой части этого изображения имеет складчатую форму, но может быть идентифицирована как слизистая пищевода по беловатому цвету плоского эпителия. В то время как столбчатая метаплазия, видимая в верхних правых складках с столбчатой ​​метаплазией, c такой конфигурацией складок может быть ошибочно интерпретирована как PEGF. (B) Когда дистальный конец пищевода надувался умеренным количеством воздуха, дистальный конец желудочных складок был четко различим. Хотя палисадные сосуды можно увидеть на правой стороне той же складки, указанной на А, они не видны на другой стороне этого изображения, что указывает на очень короткий участок метапластической слизистой оболочки. (C) Изображение, полученное при дальнейшем вдувании воздуха во время глубокого вдоха, разделение между PEGF и SCJ стало более очевидным, частично из-за уплощения слизистой оболочки желудка. На правой стороне этого изображения стал отчетливо виден DEPV в столбчатой слизистой оболочке дистальнее плоского эпителия, что указывает на наличие в данном случае метапластической слизистой оболочки. (Эти эндоскопические изображения были предоставлены проф. Т.Г.). DEPV, дистальный конец палисадного сосуда; GOJ, желудочно-пищеводный переход; PEGF, проксимальный конец желудочной складки; SCJ, плоскостолбчатый переход.что свидетельствует о наличии в данном случае метаплазии слизистой оболочки.

Хотя сообщалось о довольно хороших результатах в выявлении PV при надлежащем обучении с соответствующей инсуффляцией воздуха, улучшенные методы эндоскопической визуализации могут еще больше облегчить распознавание PV.

NBI хорошо известен как отличный инструмент для выделения микрососудистых деталей и, таким образом, может улучшить визуализацию PV. 66 Однако исследование, сравнивающее WLI высокого разрешения с NBI, не показало различий в выявлении DEPV. 58

Другая модальность улучшения изображения, называемая гибким интеллектуальным улучшением цвета (FICE), может увеличить видимость PV, 59 но в другом отчете ставится под сомнение превосходство этой модальности над WLI при идентификации BO. 67 Противоречивые результаты двух исследований можно объяснить различием в спектральных параметрах. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полезности этой модальности.

Недавно в одноцентровом ретроспективном клиническом исследовании было показано, что новый метод IEE, связанная цветная визуализация (LCI), улучшает видимость слизистой оболочки короткого сегмента Барретта по сравнению с WLI. 60Коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) для межэкспертной надежности LCI по сравнению с WLI составил 0,77 (95% ДИ от 0,67 до 0,84). ICC для внутриэкспертной надежности LCI по сравнению с WLI варьировался от 0,45 до 0,57 для стажеров и 0,49–0,79 для экспертов. Внутриоценочная надежность LCI была «умеренной» для стажеров и «умеренно-существенной» для экспертов, что указывает на лучшую видимость даже у стажеров. Хотя в их исследовании в качестве ориентира для GOJ использовался PEGF, также сообщалось, что видимость PV лучше, чем WLI. Эти данные подтверждают многообещающую роль LCI для лучшей идентификации PV у пациентов с SSBO, но должны быть подтверждены в проспективном многоцентровом исследовании с участием большего числа субъектов при стандартизированных условиях эндоскопического наблюдения. Однако, в отличие от другой модальности IEE, Синяя лазерная визуализация (BLI) не показала улучшения видимости BO по сравнению с WLI в этом исследовании. В более поздних отчетах также описывается высокая частота диагностики SSBO с LCI из-за технического улучшения цветового различия.68 69

CQ 7

Каково расположение SCJ у полностью развитого плода?

Заявление 7

SCJ расположен на терминальном конце пищевода у полностью развитого плода. Врожденных столбчатых метапластических изменений нет.

Соглашение

Полностью согласен 75%.

Согласен с небольшой оговоркой 21%.

Не согласен с большой оговоркой 4%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 47%.

Умеренный 39%.

Низкий 14%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 68%.

Слабые 32%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

У плода человека пищевод вначале выстлан простым цилиндрическим эпителием, а затем появляются реснитчатые клетки. 70 71 Формирование плоского эпителия становится очевидным вначале в среднем отделе пищевода. Реснитчатые клетки исчезают после 36 недель беременности 71 , но могут сохраняться до рождения. В этот период превращения реснитчатого эпителия в плоский эпителий, наиболее вероятно, в верхнем и дистальном концах пищевода развиваются рассеянные очаги поверхностных цилиндрических желез (эзофагеальные кардиальные железы), происходящие из цилиндрического эпителия плода. 70 После 20 недель беременности четко очерченные кислые муцин-положительные кардиальные железы и ямки становятся узнаваемыми в SCJ (или Z-линии). 71Однако более точный клеточный состав этих желез в этих исследованиях не описан. Zhou et al . сообщили, что переходная зона с характеристиками слизистой оболочки кардии повсеместно присутствует между плоскоклеточным эпителием и слизистой оболочкой у плода и новорожденных. 72 В этом исследовании смешанные железы, содержащие слизистые клетки с изолированными париетальными клетками (соответствующие оксинтокардиальной железе), появились на 15 неделе гестационного возраста, когда в желудке появляются париетальные клетки, что указывает на то, что переходная слизистая оболочка во время пренатального периода имеет преимущественно желудочное происхождение. Доля переходной слизистой оболочки с чистыми слизистыми железами увеличивается после рождения. Точно так же Парк и др.выявлен переходный эпителий слизистых желез с рассеянными париетальными клетками, примыкающими к плоскому эпителию в 78% случаев вскрытия плода и ребенка. 73 Их случаи вскрытия, однако, охватывали только случаи до 34 недель беременности, и были включены только три неонатальных (в течение 1 месяца после рождения) случаев. Хотя эти исследования показали, что хорошо идентифицируемый SCJ формируется у доношенного плода, ни в одном из них не описывалось расположение SCJ в отношении анатомических ориентиров, описанных в CQ 1 и 2, или угла Гиса.

De Hertogh и соавт . сообщили, что крошечный участок слизистой оболочки кардии (0,3–0,6 мм) у новорожденных располагается на том же уровне (у плода в возрасте 41 недели) или чуть дистальнее (0,3 мм у плода в возрасте 7 месяцев) от GOJ с углом Гиса 74 в качестве эталонного маркера. Напротив, Kilgore et al . описали SCJ как выровненный с углом Гиса, который соответствовал PEGF в серии педиатрических вскрытий (средний возраст 6,3 года, диапазон от 16 дней до 18 лет). 75 Во всех их случаях слизистая оболочка кардиального типа присутствовала в виде узкой зоны (средняя длина 1,2 мм на желудочной стороне плоского эпителия пищевода). 75Обратите внимание, что они были достаточно осторожны, чтобы использовать термин «слизистая оболочкакардиального типа» вместо «кардиальная слизистая оболочка». В любом случае SCJ выравнивается с анатомическим GOJ с углом Гиса в качестве эталона.

В подробном анатомическом исследовании линия, соединяющая DEPV, не прямая, а вогнутая и примерно на 5 мм дистальнее угла Гиса на малой кривизне у взрослых особей. 76 Если подобное анатомическое соотношение между углом Гиса и DEPV сохраняется у новорожденных, слизистая оболочка кардиального типа может происходить из слизистой оболочки пищевода, по крайней мере, на стороне малой кривизны. Однако необходимы дальнейшие детальные гистологические исследования эмбриональных и неонатальных образцов, чтобы установить, может ли эта анатомическая связь между DEPV и углом Гиса быть воспроизведена у доношенных новорожденных.

СС 8

Существует ли слизистая оболочка кардии у плодов и младенцев?

Заявление 8

Слизистая оболочка кардии имеется у плодов и младенцев, но ее протяженность минимальна.

Соглашение

Полностью согласны 82%.

Согласны с небольшой оговоркой 18%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 43%.

Умеренный 50%.

Низкий 7%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 50%.

Слабые 50%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение CQ 8, 9 объединено (см. CQ 9).

CQ 9

Каковы определение и гистологические особенности слизистой оболочки кардиального типа?

Заявление 9

Слизистая оболочка кардиального типа гистологически определяется как слизистая оболочка, которая состоит из фовеолярного эпителия только с слизистыми железами и без париетальных клеток.

Соглашение

Полностью согласен 61%.

Согласны с небольшой оговоркой 39%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 48%.

Умеренный 45%.

Низкий 7%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 55%.

Слабые 45%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение утверждений 8 и 9

Существуют разногласия относительно того, является ли слизистая оболочка кардии нормальным нативным компонентом или приобретенной метаплазией плоского эпителия пищевода. 70–73 75–85 Исследователи из Университета Южной Калифорнии (USC) утверждают, что слизистая оболочка кардии развивается в результате метапластического изменения плоского эпителия пищевода вследствие рефлюкса. 79–85 Park et al . также продемонстрировали наличие переходной слизистой оболочки с оксинтокардиальными железами, но без чистых кардиальных желез в материалах вскрытия плода и ребенка, 73поддерживающих их концепцию. Однако Чандрасома, представитель Университета Южной Калифорнии, признал наличие слизистой оболочки кардии (в основном оксинтокардиального типа) в четырех из семи образцов вскрытия младенцев. 79 Напротив, другие группы продемонстрировали наличие слизистой оболочки кардии при аутопсии плодов и младенцев, хотя ее протяженность была очень ограниченной. 72 74–77 86 87 Например, De Hertogh et al 74идентифицировали слизистую оболочку сердца как содержащую только слизистые железы со средней длиной 1,0 мм (диапазон 0,1–3 мм) и присутствующие дистальнее плоского эпителия во всех случаях вскрытия плодов, новорожденных и младенцев (до 7 месяцев), но она составляла всего 0,3–0,6 мм после рождения. Та же группа подтвердила свои предыдущие выводы о том, что слизистая оболочка кардии с чистыми слизистыми железами (средняя длина: 0,612 мм, диапазон 0,160–1,308 мм) присутствует у плодов, новорожденных и может увеличиваться в длину с возрастом, что показало сходное окрашивание цитокератина с окрашиванием эпителия Барретта. 86 Derdoy et al . 87 сообщили, что слизистая оболочка кардии с чистыми слизистыми железами присутствовала во всех педиатрических вскрытиях, включая недоношенных детей (средний возраст: 2,2 года, диапазон: от 1 дня до 18 лет). Чжоу и др. 72 также показали наличие очень короткого участка переходного эпителия, состоящего из простого столбчатого эпителия, чистых слизистых желез или смешанных (оксинтокардиальных) желез (средняя длина: 0,226 мм у плодов, 0,167 мм у постнатальных детей) между плоскоклеточным эпителием пищевода и желудочно-кишечной слизистой оболочкой в 78% их серии. В остальных случаях (22%) отсутствовала эта переходная слизистая оболочка, в которой оксинтическая слизистая непосредственно примыкала к плоскому эпителию. Таким образом, большинство исследований аутопсии с участием новорожденных и детей грудного возраста подтвердили наличие слизистой оболочки кардии с чистыми слизистыми железами, если не полностью по окружности, то в GOJ. Таким образом, мы согласились с тем, что настоящая слизистая оболочка кардии существует как нативный структурный компонент в GOJ, но средняя длина составляет менее 1 мм. Килгор и др . [ 75 ] исследовали слизистую оболочку GOJ при вскрытии у детей (средний возраст: 6,3 года, диапазон от 16 дней до 18 лет) и обнаружили слизистую оболочку кардиального типа с чистой слизистой железой во всех образцах со средней длиной 1,8 мм (диапазон: 1,0–18 лет). 4,0 мм). Они также отметили, что эта слизистая оболочка кардиального типа примыкала к переходной слизистой оболочке (кардиально-оксинтическая слизистая оболочка) в 59% случаев, в то время как в остальных случаях переходная слизистая оболочка отсутствовала и была непосредственно обращена к оксинтической слизистой оболочке дна. Максимальная длина сочетанной кардиальной и переходной слизистой оболочки составила 8 мм. Таким образом, слизистая оболочка кардиального типа все еще меньше 5 мм в детстве, что указывает на то, что традиционная концепция кардиальной слизистой оболочки, простирающейся на несколько сантиметров в проксимальный отдел желудка 88–90, неверна, поскольку «кардиальные железы», описанные в этих статьях, содержали париетальные клетки. Кроме того, это предположение Хейворда, не основанное на реальных данных, более чем полувековой давности, о том, что кардиальный эпителий, который он предпочитал называть эпителий соединения, занимает от 1 до 2 см самой дистальной части пищевода 91 , по- видимому, является неуместным ввиду современной концепции слизистой оболочки кардии, но может приводить к неправильной оценке столбчатой ​​метаплазии. Напротив, Miyagawa описал два типа кардиальных желез, один без оксинтических клеток, а другой с оксинтическими клетками, присутствующими на небольшом участке (0,5 см) устья желудка, 92 что согласуется с текущими наблюдениями.

Что касается GOJ у взрослых, Sarbina и коллеги сообщили, что длина слизистой оболочки кардии колеблется от 1 мм до 15 мм в хирургически резецированных образцах у взрослых пациентов (средний возраст 55 лет, диапазон 24–82 года) с плоскоклеточным раком. 93 Nakanishi и соавторы сообщили в своей серии хирургических образцов у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода (средний возраст: 63 года, диапазон 46–94 лет), что средняя длина слизистой оболочки кардии в пищеводе составляла 4 мм (диапазон 1–26). мм), а со стороны желудка – 13 мм (диапазон 2–64 мм) с углом Гиса в качестве точки отсчета для GOJ. 94 Совсем недавно Stojsic et al .подтверждено наличие слизистой кардиального типа во всех случаях вскрытия у взрослых (в среднем 59 лет) в углу Гиса (инцизура). 95 Хотя они обнаружили участки с чистыми слизистыми железами (слизистая оболочка кардиального типа), они всегда смешиваются с железами оксинтокардиального типа в одном и том же отделе. Средняя длина всей переходной слизистой оболочки, включая железы оксинтокардиального типа, составляла 6,7 мм (диапазон: 0,927–19,5 мм). Как упоминалось в CQ6, линия, соединяющая угол Гиса, проходит проксимальнее GOJ с DEPV в качестве эталона, 75 расширение слизистой оболочки кардиального типа в сторону малой кривизны желудка должно быть минимальным, если оно присутствует.

Поскольку длина «слизистой оболочки кардии», наблюдаемая у взрослых, была больше, чем у новорожденных и детей грудного возраста, метапластические изменения либо в прилегающем плоском эпителии пищевода, либо в слизистой оболочке желудка могли бы способствовать этому расширению слизистой оболочки кардиального типа. 96

Можем ли мы различить эти три типа «слизистой оболочки кардии», а именно: чистую слизистую оболочку сердца, состоящую из слизистых желез, столбчатую метапластическую слизистую оболочку пищевода и атрофическую оксинтокардиальную или фундальную слизистую оболочку, лишенную париетальных клеток или главных клеток? В настоящее время эти три типа слизистой оболочки трудно различимы не только при окрашивании H&E, но и при гистохимии муцина. Таким образом, в этом консенсусе мы предлагаем использовать общий термин «слизистая оболочка кардиального типа» вместо «кардиальная слизистая оболочка» для описания слизистой оболочки, обнаруженной во взрослом GOJ. Действительно, этот термин уже использовался некоторыми прозорливыми исследователями. 75 89

CQ 10

В каком направлении удлиняется слизистая оболочка кардиального типа?

Заявление 10

Слизистая оболочка кардиального типа расширяется проксимально из-за ГЭРБ.

Соглашение

Полностью согласен 71%.

Согласны с небольшой оговоркой 29%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 68%.

Умеренный 32%.

Низкий 0%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 82%.

Слабые 18%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение CQ 10 и 11 объединено (см. CQ11).

CQ 11

Какова роль грыжи пищеводного отверстия диафрагмы в удлинении слизистой оболочки сердца?

Заявление 11

При грыже пищеводного отверстия слизистая оболочка кардиального типа расширяется проксимально из-за рефлюкса.

Соглашение

Полностью согласны 86%.

Согласны с небольшой оговоркой 14%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 68%.

Умеренный 32%.

Низкий 0%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 79%.

Слабые 21%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение утверждений 10 и 11

Как уже описано в объяснении CQ7 и 8, несколько исследователей отметили связь более длинной слизистой оболочки кардиального типа с возрастом и воспалением в области GOJ, 77-83 , хотя это не было подтверждено другими. 74 75 87 Однако эти исследования были ретроспективными наблюдениями и, таким образом, неадекватными для установления причинно-следственной связи.

Недавно McColl's и его коллеги продемонстрировали в своих элегантных проспективных исследованиях, что слизистая оболочка кардиального типа расширяется проксимально в связи с увеличением возраста, центральным ожирением и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы у H. pylori - негативных здоровых добровольцев. 97 , 98 Однако у здоровых субъектов функция LOS оставалась интактной и, таким образом, ограничивала регургитацию внутри LOS. Таким образом, расширение было ограничено LOS и предотвращено дальнейшее развитие ВО. Эта проксимально расширенная слизистая оболочка кардиального типа очень напоминала иммуногистохимически не-IM BO. 99 Эта связь с факторами риска, предрасполагающими к ГЭРБ (GOR) (возраст, центральное ожирение и грыжа пищеводного отверстия диафрагмы), и сходство с BO предполагают, что это проксимальное распространение слизистой оболочки кардиального типа связано с столбчатой метаплазией наиболее дистальной части слизистой оболочки пищевода, вторичной по отношению к интрасфинктерному GOR, который связан с центральным ожирением и может провоцировать столбчатую метаплазию и, следовательно, способствовать проксимальному расширению слизистой оболочки кардиального типа у этих субъектов. 97

Напротив, у H. pylori -позитивных субъектов атрофические изменения чаще всего распространяются от вырезки к проксимальной части слизистой оболочки тела, но в некоторых случаях также распространяются от слизистой оболочки GOJ к более дистальной части. 100–103 В недавнем исследовании, в котором изучалась плотность париетальных и главных клеток в образцах биопсии, вырезка и GOJ были двумя участками, где у пациентов с инфекцией H. pylori наблюдалась самая высокая скорость редукции как париетальных, так и главных клеток . в более длинной части слизистой оболочки без париетальных клеток дистальнее GOJ. 104Эта атрофическая потеря париетальных и главных клеток дистальнее слизистой оболочки SCJ может быть объяснена как следствие обширного прогрессирования атрофии дистальной части слизистой оболочки желудка в большинстве случаев, но может быть связана с изолированным атрофическим изменением оксинтокардиальной или фундальной слизистой оболочки, независимо от атрофических изменений в дистальном отделе желудка. В исследовании с хирургически резецированными образцами по причине плоскоклеточного рака пищевода изолированная IM ниже SCJ была отмечена в 21% из них, тогда как IM, распространяющаяся непрерывно из дистального отдела желудка в большинстве случаев (42%). Примерно половина изолированных случаев IМ в SCJ имеет происхождение из слизистой оболочки пищевода, на что указывает наличие подслизистых желез пищевода. 105 Возникновение атрофии и IM в GOJ независимо от таковых в дистальном отделе желудка у H. pylori- положительных пациентов, были зарегистрированы и в западной популяции. 106 В другом недавнем отчете, исследовавшем большое количество биопсий, взятых в GOJ в популяции США, также было обнаружено наличие IM у трех подгрупп пациентов: 1- у пациентов с столбчатой метаплазией в дистальном отделе пищевода (BO),2 - с IM в дистальном отделе желудка и 3- без ВО или дистальной IM желудка (изолированная IM в GOJ). 107

Хорошо известно, что грыжа пищеводного отверстия диафрагмы является важным фактором риска возникновения BO (согласно традиционному определению, требующему наличия IM) независимо от ее длины. 108 109 Хотя необходимы дополнительные проспективные исследования, показывающие проксимальное расширение слизистой оболочки кардиального типа при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, было бы разумно предположить, что это состояние способствует проксимальному расширению слизистой оболочки кардиального типа.

CQ 12

Какова роль мониторинга импеданса и рН в анализе патофизиологии слизистой оболочки GOJ?

Заявление 12

Имеющееся в настоящее время оборудование для мониторинга импеданса и рН имеет ограниченную роль в исследовании патофизиологии слизистой оболочки пищевода.

Соглашение

Полностью согласны 66%.

Согласен с небольшой оговоркой 31%.

Не согласен с большой оговоркой 3%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 38%.

Умеренный 55%.

Низкий 7%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 55%.

Слабые 45%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Наличие жидкостного и/или газового рефлюкса измеряют с помощью метода импеданса пищевода, 110 а время внутрипищеводного воздействия кислоты измеряют с помощью 24-часового амбулаторного рН-мониторинга. 111 Комбинация этих методов позволяет нам анализировать влияние кислого, слабокислого и некислотного рефлюкса на патофизиологию слизистой оболочки пищевода. 112–114

В целом известно, что время воздействия внутрипищеводной кислоты связано со степенью повреждения слизистой оболочки пищевода. 115 Недавние исследования предполагают, что повреждение слизистой оболочки вызывается иммунологическими механизмами, запускаемыми медиаторами воспаления или цитокинами, которые высвобождаются из клеток слизистой оболочки пищевода при стимуляции кислотой. 116 117 Существует спор о том, действительно ли данные мониторинга pH отражают кислую среду, поскольку датчик pH, используемый для 24-часового мониторинга pH, помещается на 5 см выше GOJ, а не в самом GOJ. Однако известно, что кислая среда на высоте 5 см выше GOJ хорошо отражает реальную среду GOJ. 118 119Также известно, что время внутрипищеводного воздействия кислоты (pH <4) приводит к столбчатой эпителизации с повышенной экспрессией факторов кишечной дифференцировки, таких как CDX1, CDX2 и BMP4, в эпителиальных клетках пищевода и стромальных клетках соответственно. 120 Таким образом, измерение времени воздействия внутрипищеводной кислоты с помощью 24-часового мониторинга pH полезно для анализа патофизиологии слизистой оболочки пищевода в качестве метода прогнозирования столбчатой эпителизации. Фактически, сообщалось, что время воздействия кислоты внутри пищевода является важным фактором, определяющим длину слизистой оболочки Барретта. 121–123Что касается жидкостного и/или газового рефлюкса, предполагается, что не только кислая среда (pH <4), но и слабокислая среда (pH >4) влияет на патофизиологию слизистой оболочки пищевода. Сообщалось, что слабокислая среда (pH > 4) повышает проницаемость слизистой оболочки, что приводит к расширению внутриэпителиальных пространств (DIS). 124 125 Экспериментально известно, что даже слабокислая среда (pH > 4) высвобождает медиаторы воспаления, такие как АТФ, из клеток слизистой оболочки пищевода. 126 Однако механизмы того, как слабокислая, а также кислая среда вызывают проницаемость слизистой оболочки, импеданс слизистой оболочки и метапластические изменения, неизвестны.

Сообщалось, что базовый импеданс отражает целостность слизистой оболочки, что связано с изменениями проницаемости слизистой оболочки, плотными соединениями и DIS. 127-130 Если проницаемость слизистой оболочки увеличивается, исходный импеданс снижается, таким образом, это можно рассматривать как новый показатель целостности слизистой оболочки пищевода, хотя нельзя установить конкретную причину снижения исходной целостности слизистой оболочки.

В связи с этим необходимо учитывать патофизиологическую роль желчных кислот. Bilitec, определяющий билирубин в гастродуоденальном рефлюксате, использовался в качестве вспомогательного метода измерения токсичности желчных кислот. Было документально подтверждено, что повышенное воздействие желчного рефлюкса в пищевод, обнаруженное при этом мониторинге, связано с возникновением синдрома Барретта и повреждением слизистой оболочки. 131-136 Более того, развитие метаплазии Барретта было менее частым у пациентов только с кислотным рефлюксом, но чаще у пациентов со смешанным желчным и кислотным рефлюксом. 131–134 136 Еще более высокий желчный рефлюкс наблюдался у больных с осложненным ВО. 137Клинически также известно, что повреждающий желчнокислотный состав рефлюксата или желудочного сока был выше у больных с ВО, чем у больных без него. 138 139 На основании этих исследований считается, что рефлюкс желчи влияет на патофизиологию слизистой оболочки пищевода. Поскольку импеданс и рН-мониторинг сами по себе не могут оценить желчный рефлюкс, они имеют ограниченную роль в исследовании индуцированных желчью эпителиальных изменений в GOJ.

CQ 13

Какова роль манометрии высокого разрешения (HRM) и планиметрии функциональной визуализации просвета (EndoFLIP) в оценке патофизиологии GOJ?

Заявление 13

HRM полезен для оценки двигательной функции GOJ, в то время как планиметрия функциональной визуализации просвета (EndoFLIP) полезна для оценки растяжимости GOJ.

Соглашение

Полностью согласны 86%.

Согласны с небольшой оговоркой 14%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 69%.

Умеренные 24%.

Низкий 7%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 62%.

Слабые 38%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

В исследованиях сообщалось о методах и полезности HRM для оценки патофизиологии двигательных расстройств пищевода. 140–150 Недавно представленный зонд для визуализации функционального просвета (EndoFLIP) позволил получить трехмерное изображение растяжимости просвета в режиме реального времени и уточнить функциональные и анатомические аномалии GOJ в случаях ГЭРБ, эозинофильного эзофагита, ахалазии и других заболеваний желудочно-кишечного тракта. 151–158 Однако из-за ограниченной доступности и субоптимального разрешения не было опубликовано подробного исследования изменений гистологического фенотипа слизистой оболочки GOJ с помощью этого инструмента.

CQ 14

Как мы можем определить GOJZ для уточнения патологии переходной зоны?

Заявление 14

ПЩОЯ можно определить эндоскопически как переходный сегмент, простирающийся на 1 см в обе стороны от GOJ.

Соглашение

Полностью согласны 69%.

Согласны с небольшой оговоркой 17%.

Не согласен с большой оговоркой 7%.

Категорически не согласен 7%.

Качество доказательств

Высокий 21%.

Умеренный 45%.

Низкий 24%.

Очень низкие 10%.

Сила рекомендации

Сильный 45%.

Слабые 48%.

Не применимо 7%.

Текстовое объяснение

GOJ определяется как граница между абдоминальным отделом пищевода и кардиальным отделом желудка. GOJ определяется рентгенологически при глотании бария как острый угол между трубчатым пищеводом и мешкообразным желудком. Эта вырезка называется углом Гиса. Угол Гиса анатомически создается воротниково-поясничной мышцей желудка. Воротниково-поясничная мышца — самый внутренний мышечный слой кардиального отдела желудка. Верхний край воротниково-поясничной мышцы анатомически на уровне мышц считается GOJ. 91 159–161

SCJ является эпителиальным ориентиром, который четко распознается при эндоскопии как граница белой плоскоклеточной слизистой оболочки пищевода и слизистой оболочки желудка лососево-розового цвета. Таким образом, SCJ кажется простым и эндоскопически четким ориентиром GOJ, но довольно часто смещается проксимально при патологических состояниях, таких как эрозивный эзофагит и BO. 10 56

DEPV является независимым и анатомически фиксированным маркером GOJ (см. CQ2). Без BO DEPV точно соответствует SCJ. 45 53

В большинстве азиатских популяций PV четко определяются при эндоскопическом исследовании, но нередко они не учитываются в западных популяциях. В такой ситуации PEGF является альтернативным визуально узнаваемым индикатором. DEPV и PEGF в основном находятся в одном месте, но на PEGF часто влияет объем вводимого воздуха при эндоскопии (подробное объяснение см. в CQ3–5).

В подслизистом слое веретенообразные вены являются одним из специфических маркеров кардиального отдела желудка (рисунок 2). Когда в подслизистом туннеле появляются веретенообразные вены, они обозначают начало подслизистой оболочки желудка. 47 48 Веретенообразные вены проходят вертикально и соединяют как разветвленные сосуды (на уровне собственной мышечной пластинки слизистой оболочки (CM)), так и подслизистые дренажные вены в кардиальном отделе желудка. Веретенообразные вены считаются характерным анатомическим ориентиром во время подслизистой эндоскопии, такой как POEM (пероральная эндоскопическая миотомия).

Рисунок 2

Длина слизистой оболочки кардиального типа в литературе варьируется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, но, как объяснялось в предыдущих разделах выше, протяженность слизистой оболочки этого типа очень ограничена. Слизистая оболочка кардиального типа имеет свои специфические гистологические и иммуногистохимические особенности (см. от CQ 7 до CQ 9). 72–75 86 93 94

DEPV и PEGF на уровне слизистой оболочки, веретеновидные вены на уровне подслизистой оболочки и верхний край косой мышцы на уровне мышцы находятся не точно в одном и том же положении, но близко к DEPV (такое же положение для SCJ без BO) с расхождением в несколько сантиметров. Таким образом, GOJ практически и теоретически признается «стыковой зоной», включая эти промежутки и вариации (см. CQ 25).

Хотя метапластические изменения плоского эпителия, превышающие 1 см от GOJ, как определено в CQ 2, могут воспроизводимо распознаваться как BO, что подтверждается несколькими консенсусными документами, проблема слизистой оболочки кардиального типа, обнаруженная в пределах 1 см от GOJ, была нерешена. В этом консенсусе мы согласились, что всю слизистую оболочку кардиального типа, обнаруженную выше GOJ, следует рассматривать как BO (см. CQ 1). Однако, учитывая расхождения между различными руководствами, область, находящаяся в пределах 1 см проксимальнее GOJ, включена в GOJZ. Таким образом, пищеводная сторона GOJZ включает так называемый USSBO.

Что касается диапазона на стороне желудка, мы установили площадь слизистой оболочки в пределах 1 см от GOJ (по определению DEPV), исходя из максимальной степени распространения слизистых желез кардиального типа у взрослых, чтобы уменьшить включение патологии слизистой дна желудка (см. CQ 9). Это новое определение сужает GOJZ до 1 см со стороны желудка, в отличие от хорошо известного определения Sievert type II 162 , но существенно исключает включение желудочной патологии. Для оценки длины GOJZ при рутинных эндоскопических исследованиях имеющиеся в настоящее время эндоскопы имеют диаметр примерно 1 см, что может быть использовано в качестве эталона.

CQ 15

Каковы основные причины воспаления в GOJZ?

Заявление 15

Инфекция H. pylori и ГЭР (GOR) являются основными причинами воспаления в GOJZ.

Соглашение

Полностью согласен на 90%.

Согласен с небольшой оговоркой 3%.

Не согласен с большой оговоркой 7%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 80%.

Умеренные 17%.

Низкий 3%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 83%.

Слабые 17%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

H. pylori

Инфекция вызывает воспаление всей слизистой оболочки желудка: кардии, тела и антрального отдела. 104 106 163–169 Воспаление имеет тенденцию быть более интенсивным в кардии по сравнению с телом желудка. 104 106 163 Сообщалось также о колонизации H. pylori слизистой оболочки пищевода, которая коррелировала с воспалительными изменениями. 170 Однако воспаление в кардии происходит даже без инфекции H. pylori и, как было показано, связано с GOR. 44 79 169 171–173 Хроническое воспаление слизистой оболочки GOJ, по-видимому, является непосредственным следствием ГЭРБ, что коррелирует с эндоскопическим диагнозом, 169 и происходит без инфекции H. pylori .44 79 169 171

Воспалительные изменения могут быть вызваны рефлюксом желчи. Действительно, желчный рефлюкс-гастрит и IM в области кардии коррелируют. 174 175 Желчные кислоты в среде с низким рН вредны, вызывая окислительный и нитрозативный стресс в эпителиальных клетках пищевода, что приводит к повреждению ДНК. 176 177

Люминальный нитрозативный стресс, вызванный пищевыми компонентами (такими как листовые овощи, содержащие большое количество нитратов), может быть потенциальным химическим повреждением области GOJ человека. 178–181 Микробиота пищевода, отличная от H. pylori , также может быть вовлечена в воспаление в GOJZ. 182–189 Поскольку грамотрицательная микробиота преобладает при рефлюкс-эзофагите и BO, липополисахарид, полученный из них, может опосредовать воспаление и метаплазию посредством активации Toll-подобных рецепторов в эпителии и воспалительных клетках в GOJZ. 190 Ряд исследований также показал, что аномалии адипоцитокинов, вызванные ожирением, связаны с BO. 191–198Роль этих химических, бактериальных и эндокринных факторов в возникновении воспаления в GOJZ требует дальнейшего изучения.

CQ 16

Каков механизм и клиническое значение формирования двойной ММ в пищеводе?

Заявление 16

Двойная ММ, вероятно, является результатом воспаления и определяет патологическую стадию и клиническое лечение поражений пищевода.

Соглашение

Полностью согласны 73%.

Согласен с небольшой оговоркой 21%.

Не согласен с большой оговоркой 3%.

Категорически не согласен 3%.

Качество доказательств

Высокий 63%.

Умеренные 34%.

Низкий 3%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 72%.

Слабые 28%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Гистологически двойная ММ является специфическим признаком BO, отмеченным Takubo et al . 199 , и наблюдалась в 71% из 66 гистологических срезов. 51 198 Таким образом, двойная ММ считается одним из наиболее частых признаков, характерных для ВО. 200 Собственная пластинка истинного пищевода лежит в пределах двойной ММ. 201 202Глубокая ММ продолжается со слизистой оболочкой желудка и лежит под плоским эпителием пищевода. Гладкомышечные волокна поверхностной ММ цилиндрического эпителия слизистой распространяются в собственную пластинку. Проксимальный конец тонкой ММ становится нечетким и исчезает в фиброзной ткани до переходной зоны между метапластическим цилиндрическим эпителием и исходным плоским эпителием. Дистальный конец поверхностной ММ соединяется с глубокой ММ в GOJZ. Таким образом, BO следует понимать как комплексные изменения, которые затрагивают эпителий, lamina propria и MM, а не изменения, ограниченные эпителием (рис. 3). Однако ни в одном из предыдущих исследований не изучалось, индуцирует ли столбчатый эпителий строму (собственная пластинка, MM) или наоборот. Хотя мы можем видеть двойную ММ в случаях рефлюкс-эзофагита, инвазии ранней плоскоклеточной карциномы и склеротерапии пищевода, в отличие от ММ-ассоциированного ВО, тем не менее, эти двойные ММ наблюдаются в очень ограниченной области. Следовательно, можно считать, что двойная ММ является результатом реактивных изменений, скорее воспалительных. 203

Рисунок 3

Гистологические особенности пищевода в области желудочно-пищеводного перехода. В этом образце изображены гистологические особенности, уникальные для пищевода, а именно двойная мышечная слизистая оболочка, состоящая из поверхностной мышечной слизистой оболочки (m) и глубокой мышечной слизистой оболочки (M), плоского эпителия (S) и протока (D), соединенного с подслизистой железой пищевода (собственно пищеводной железой; ESG). Обратите внимание, что правая сторона эпителия покрыта столбчатым эпителием, содержащим бокаловидные клетки. Наличие двойной мышечной оболочки слизистой оболочки и подслизистой железы пищевода под эпителием указывает на то, что цилиндрический эпителий представляет собой не слизистую оболочку желудка, а метапластическую слизистую оболочку пищевода. (Эта гистологическая фотография была предоставлена ​​профессором К.М.).

CQ 17

Может ли метаплазия слизистой оболочки кардиального типа прогрессировать в IM?

Заявление 17

Метапластическая слизистая оболочка кардиального типа демонстрирует молекулярные признаки кишечной дифференцировки и, по-видимому, является предшественником IM.

Соглашение

Полностью согласен 71%.

Согласен с небольшой оговоркой 25%.

Не согласен с большой оговоркой 4%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 64%.

Умеренные 29%.

Низкий 7%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 71%.

Слабые 25%.

Не применимо 4%.

Текстовое объяснение

Сообщалось о многих гипотезах относительно клеточного происхождения BO с IM. К ним относятся (1) цилиндрический эпителий, непосредственно образующийся из плоского эпителия пищевода, 204-206 (2) теория ползучести слизистой оболочки желудка, 207, 208 (3) развитие из пищеводных желез, 209 (4) развитие из переходной слизистой оболочки в GOJ, 210 (5) остаток плода 211 и (6) развитие из клеток костного мозга. 212 Группа Hattori показала последовательность морфологических изменений плоского эпителия, приводящих к BO, обнаружила специфические метапластические изменения, общие для других частей пищеварительного тракта, и предложила концепцию «линии регенеративных клеток пищеваритьельного тракта» (GRCL). 204Для GRCL характерна пилоро-фовеолярная метаплазия с метаплазией бокаловидных клеток, возникающая в регенеративном процессе в ответ на хроническое воспаление. 204 213 Сообщается, что столбчатая метаплазия без бокаловидных клеток может включать кишечные фенотипы. 204 207 214–216 Самая ранняя форма столбчатой ​​метаплазии напоминает эпителий слизистой оболочки желудка. 204 207 214 217–219 Эти данные свидетельствуют о том, что клеточное происхождение столбчатой ​​метаплазии в GOJZ может быть сходным с BO с IM. Недавний отчет со сложным генетическим анализом подтверждает, что BO происходит из кардиального отдела желудка. 220Таким образом, предполагается, что со временем, при продолжающемся повреждении и воспалении метаплазия затем подвергается дополнительному перепрограммированию, что в конечном итоге приводит к развитию кишечной дифференцировки.

CQ 18

Какая метаплазия слизистой оболочки чаще встречается при GOJZ, кардиального или кишечного типа?

Заявление 18

Метапластическая слизистая кардиального типа чаще встречается в GOJZ.

Соглашение

Полностью согласны 79%.

Согласен с небольшой оговоркой 21%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 68%.

Умеренный 32%.

Низкий 0%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 71%.

Слабые 29%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

По данным, полученным в основном из образцов биопсии, слизистая оболочка Барретта была классифицирована на фундальный, кардиальный и кишечный типы в порядке расположения от дистального конца. 221 Однако биопсии в этом исследовании были взяты вслепую методом аспирации и могли быть получены из слизистой оболочки желудка при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. Поэтому сомнительно, что клеточные фенотипы, о которых сообщалось в этом исследовании, действительно представляли фенотипы BO. Наблюдения за резецированными образцами показали, что эти типы, как правило, имеют сложную мозаичную структуру, особенно при SSBO. 222Однако трудно судить о фенотипах слизистой оболочки, поскольку точная пропорция соответствующей метаплазии не сообщалась, и в этом исследовании предполагалось включение слизистой оболочки дна желудка. В более позднем исследовании с большим количеством образцов биопсии, взятых при прямом эндоскопическом исследовании, слизистая оболочка кардиального типа без IM встречалась чаще (45,9%),чем с IM (14,8%) в пределах 1 см от GOJ по оценке PEGF. 223 Есть несколько исследований, в которых изучали муциновый фенотип в пищеводе, выстланном столбчатым эпителием. Исследование образцов, полученных путем эндоскопической подслизистой диссекции, показало, что слизистая оболочка кардиального типа, слизистая оболочка кишечного типа и смесь обоих типов присутствовали в 34,3%, 14,3% и 51,4% соответственно. 224Три эпителиальных типа столбчатой метапластической слизистой оболочки были расположены, как указано: кардиальный в дистальном отделе, как кардиальный, так и кишечный тип в середине и кишечный (при наличии) в верхней части. Другое исследование из Японии показало, что SSBO преимущественно имеет муциновый фенотип желудочного типа. 225 В крупном многоцентровом исследовании (hisot GERD trail) пациентов со слизистой оболочкой кардиального типа в GOJ было намного больше, чем пациентов с IM. 226 Следует отметить, что столбчатая форма без IM является отличительной чертой педиатрических или молодых пациентов с эпителием Барретта или GOJ. 219 227–230 Зависимое от возраста увеличение кишечных метапластических изменений указывает на то, что кардиальная метаплазия представляет собой раннее метапластическое изменение до возникновения IM.

Ниже GOJ настоящая слизистая оболочка кардии присутствует у большинства, если не у всех здоровых людей. В китайской когорте слизистая оболочка кардиального типа встречалась чаще, чем IM, в образцах биопсии, взятых чуть ниже GOJ. 231 Точно так же IM в кардиальном отделе желудка присутствовала только у небольшого количетства пациентов с или без ВО. 232 Таким образом, мы можем заключить, что слизистая оболочка кардиального типа является преобладающей метаплазией, наблюдаемой в GOJZ, хотя клеточное происхождение метапластической слизистой оболочки кардиального типа может быть различным в зависимости от локализации.

CQ 19

Какие факторы связаны с IM в GOJZ?

Заявление 19

Желудочная кислота, пепсин, желчь, нитрозативный стресс и H. pylori связаны с IM в GOJZ.

Соглашение

Полностью согласны 72%.

Согласен с небольшой оговоркой 21%.

Не согласен с большой оговоркой 7%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 47%.

Умеренный 39%.

Низкий 14%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 50%.

Слабые 50%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Хорошо задокументирована взаимосвязь смешанного кислотно-желчного рефлюкса с BO с метаплазией слизистой оболочки длиной более 1 см. 130 134 233 Механически участие желудочного сока и желчи в развитии метапластических изменений также указывалось экспериментальными исследованиями. 234–238 Можно предположить, что сходные механизмы вовлечены в метапластические изменения пищеварительного тракта в GOJZ. Кроме того, реактивные формы азота, введенные в GOJZ человека 178 179 , могли быть вовлечены в развитие ВО, что было показано в фундаментальных экспериментальных исследованиях 239 240хотя связь в клинических условиях еще предстоит доказать. Поскольку метаплазия Барретта сопровождается и предшествует метаплазии кардиального типа, а экспрессия генов и иммуногистологические паттерны метаплазии в обеих локализациях сходны, метаплазия кардиального типа может быть предшественником метаплазии Барретта с IM. В проспективном обсервационном когортном исследовании прогрессирование до макроскопически видимого BO наблюдалось примерно у четверти пациентов с IM в SCJ, что подтверждает это мнение. 242 Таким образом, причинные факторы для метаплазии Барретта (например, желудочная кислота, желчь, нитрозативный стресс) также могут действовать как стимулы для развития столбчатой ​​метаплазии кардиального типа (см. также CQ 20 о риске неоплазии при столбчатой ​​метаплазии).

Однако у субъектов с инфекцией H. pylori , но без рефлюкса, хроническое воспаление, вызванное H. pylori , может быть основным причинным фактором для IM в GOJZ. 104 106 243–247 В большой серии аутопсий IM в GOJZ локализовался на стороне желудка (а именно, дистальнее PEGF) более чем в 90% случаев. В этих случаях также было больше IM в дистальном отделе желудка, что указывает на связь с гастритом , вызванным H. pylori . 248

Как упоминалось в CQ14, дисбактериоз микробиоты пищевода и изменения адипоцитокинов также могут играть роль в IM.

CQ 20

Есть ли у нас полезные молекулярные маркеры для прогнозирования прогрессирования метапластической кардиальной слизистой оболочки в IM?

Заявление 20

Хотя было предложено несколько маркеров, нет установленного маркера, готового для клинического применения.

Соглашение

Полностью согласны 76%.

Согласны с небольшой оговоркой 24%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 38%.

Умеренный 62%.

Низкий 0%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 52%.

Слабые 48%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Хотя было предложено много гипотез относительно патогенеза метаплазии слизистой оболочки GOJ, точные молекулярные механизмы метапластических изменений слизистой оболочки GOJ и происхождение клеток, из которых формируется метаплазия слизистой оболочки GOJ, не ясны. Сообщалось о повышенной экспрессии CDX2, EpCam и виллина в метапластической слизистой оболочке GOJ человека. 213 214 249–252 Однако увеличение этих маркеров было показано при столбчатой ​​метаплазии кардиального типа и может использоваться в качестве предикторов будущего развития IM. Фактор трилистника 3 (TFF3) является еще одним маркером для обнаружения BO 253 , используемым для неинвазивного скрининга. К сожалению, TFF3 может не подходить для идентификации IM в GOJZ, поскольку он экспрессируется в слизистой оболочке кардиального типа, а также в подслизистой основе пищевода.254 255 Совсем недавно профиль метилирования генов был изучен как диагностический биомаркер. 256–261 Кроме того, были тщательно исследованы профили микроРНК (miR) в слизистой оболочке пищевода, а также в крови, уникальные для BO. 262–266 Хотя эти более новые панели биомаркеров имеют преимущества, заключающиеся в обнаружении более объективных показателей, и было сообщено о нескольких многообещающих результатах, их диагностическая эффективность при дифференциации BO с IM от чистой столбчатой ​​метаплазии и метапластических изменений пищеварительного тракти в GOJZ требует дальнейшей проверки.

CQ 21

Предрасполагает ли метапластическая слизистая кардиального типа при отсутствии IM в GOJZ к аденокарциноме?

Заявление 21

Метапластическая слизистая оболочка кардиального типа при отсутствии IM в GOJZ, по-видимому, имеет риск прогрессирования в злокачественное новообразование.

Соглашение

Полностью согласны 49%.

Согласен с небольшой оговоркой на 45%.

Не согласен с большой оговоркой 3%.

Категорически не согласен 3%.

Качество доказательств

Высокий 17%.

Умеренный 59%.

Низкий 21%.

Очень низкие 3%.

Сила рекомендации

Сильный 31%.

Слабые 66%.

Не применимо 3%.

Текстовое объяснение

Критерии, используемые в США, позволяют предположить, что метапластический цилиндрический эпителий с бокаловидными клетками является основным предшественником дисплазии и рака и, как таковой, представлен у специфической подгруппы пациентов с цилиндрически измененным пищеводом с самым высоким риском неопластической прогрессии 2 267–269 (см. также текстурное объяснение CQ 1). Хотя верно то, что большинство видов рака возникает в слизистой оболочке пищевода, выстланной бокаловидными клетками, существуют неопровержимые доказательства того, что метапластическая слизистая оболочка, не имеющая бокаловидных формых, также подвержена риску развития рака. 31–35 221 В недавнем исследовании Lavery et al ., развитие аденокарциномы из предракового столбчатого эпителия без бокаловидных клеток было убедительно продемонстрировано путем отслеживания клонального происхождения рака по всему сегменту Барретта с помощью комбинации гистопатологического пространственного картирования и клонального упорядочения. 36 Небокловидный цилиндрический эпителий, в основном слизистая оболочка кардиального типа, демонстрирует молекулярные аномалии и потенциал для неопластической прогрессии. 28–36 218 224 270 Небольшое проспективное исследование также показало развитие аденокарциномы у пациентов с цилиндрической метаплазией слизистой оболочки без IM. 271 Таким образом, метапластическая слизистая оболочка кардиального типа без IM считается фактором «риска», предрасполагающим к неопластической трансформации.

CQ 22

Может ли IEE улучшить диагностику IM в GOJZ?

Заявление 22

IEE с увеличением или без него может улучшить обнаружение IM в GOJZ.

Соглашение

Полностью согласны 83%.

Согласны с небольшой оговоркой 17%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 37%.

Умеренный 60%.

Низкий 3%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 53%.

Слабые 47%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Сообщалось, что эндоскопия с увеличением с окрашиванием хромом (метиленовым синим, индигокармином и уксусной кислотой) и IEE, такая как NBI с увеличением или LCI без увеличения, достигла высокой степени точности для обнаружения IM при BO. 60 68 69 272–283 Хотя доказательства ограничены, также сообщалось об улучшении диагностической эффективности IEE с увеличением или без него при диагностике IM в GOJZ. 273 283

CQ 23

Как должна быть названа аденокарцинома, возникающая в области GOJZ?

Заявление 23

Мы предлагаем назвать его «аденокарцинома GOJZ».

Соглашение

Полностью согласен на 90%.

Согласен с небольшой оговоркой 10%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 44%.

Умеренные 43%.

Низкий 10%.

Очень низкие 3%.

Сила рекомендации

Сильный 67%.

Слабые 33%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение CQ 23 (см. CQ 24).

CQ 24

Каково определение аденокарциномы GOJZ?

Заявление 24

Аденокарцинома GOJZ — это опухоль, эпицентр которой находится в пределах 10 мм по обе стороны от GOJ.

Соглашение

Полностью согласен 93%.

Согласен с небольшой оговоркой 7%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 47%.

Умеренный 50%.

Низкий 3%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 70%

Слабые 30%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение CQ 23 и CQ 24

Короткий участок (GOJZ), расположенный на 1 см проксимальнее и дистальнее GOJ, имеет разное стороение слизистой оболочки (см. CQ 14 для определения GOJZ). Однако предполагается, что аденокарцинома развивается только из столбчатых эпителиальных клеток, таких как слизистая оболочка кардиального типа, специализированная метапластическая слизистая оболочка, кардиальные железы пищевода (поверхностные железы пищевода) и подслизистые железы пищевода, но не из многослойных плоских клеток пищевода. Поскольку трудно точно определить клеточное происхождение эпителия, из которого происходят аденокарциномы в этой области, в этом консеснусе для их охвата предлагается использовать общий термин «аденокарцинома GOJZ».

Это новое определение аденокарциномы GOJZ отличается от предыдущих определений аденокарциномы GOJ, часто называемой «раком кардии» или «раком кардиального отдела желудка». Например, Misumi et al . предложили определение рака кардии как опухоли, эпицентр которой находится на расстоянии 1 см проксимальнее и 2 см дистальнее области GOJ. 284 Обоснование его определения было получено из тщательного гистологического исследования резецированных образцов, где он показал, что распределение «кардиальных желез» было в среднем на 2,6 мм выше и на 6,7 мм ниже SCJ. В своем более позднем отчете 285распределение кардиальных желез варьировало на 7,5 мм проксимальнее и 13 мм дистальнее SCJ со средним расстоянием 0,8 мм для проксимального края и 2,7 мм для дистального края от SCJ. Однако, к сожалению, ориентиром, используемым для оценки GOJ в этих исследованиях, был SCJ, который располагался на 0,5–1 см проксимальнее угла Гиса. Действительно, подслизистая пищеводная железа, отличительный признак ткани пищевода, была изображена на «желудочной» стороне, а несколько плоскоклеточных карцином возникали на «желудочной» стороне соединения в этих отчетах, что подразумевает, что истинный GOJ находится ниже контрольной линии (SCJ), используемой в этих исследованиях. Если угол Гиса использовался в качестве референсной линии, то в большинстве случаев распределение кардиальной железы должно быть менее 5 мм от истинного GOJ,

В Европе Siewert предложил классифицировать аденокарциномы, возникающие от нижнего отдела пищевода до верхнего отдела желудка, на три подкласса (обозначенные как I, II и III в зависимости от расположения эпицентра опухоли) на основании своего обширного хирургического опыта 162 286для руководства к выбору хирургической операции. В этой классификации Siewert «истинный рак кардии», обозначаемый как тип II по Siewert, определялся как опухоль с эпицентром, расположенным от 1 см выше до 2 см ниже GOJ, то есть аналогично определению Misumi. Опять же, SCJ (Schleimhautgrenze: Z-линия) использовался в качестве GOJ в его отчете, и, следовательно, диапазон истинной кардиальной слизистой оболочки типа Siewert II, вероятно, был завышен на стороне желудка.  Кроме того, как обсуждалось в предыдущих разделах (CQ 8 и 9), слизистая оболочка кардии состоит из чистых слизистых желез (за исключением оксинтокардиальных желез), если они присутствуют, она ограничена несколькими миллиметрами дистальнее GOJ. Таким образом, приняв концепцию аденокарциномы GOJZ,162 включение рака желудка должно быть уменьшено (см. CQ 25 и CQ 26). Действительно, Ichikura et al . предложили новое определение «истинной карциномы кардии», возникающей в пределах 1 см от GOJ (тип IIA), поскольку характер поражения узлов отличается от субкардиального рака (тип IIB, более чем на 1 см дистальнее GOJ). 287 Таким образом, аденокарциномы GOJZ, соответствующие истинной карциноме кардии (тип IIA) по Ichikura et al . , лучше отражают клинические особенности аденокарцином в отношении лимфатического метастазирования и обеспечивают более четкое руководство для выбора хирургического лечения. Это новое определение, относящееся к гистологическим данным о распределении слизистой оболочки кардии, может иметь практическое клиническое значение.

Однако эта концепция по-прежнему будет включать аденокарциномы гетерогенного происхождения; те, которые происходят из USSBO, те, что из подслизистых желез пищевода, и те, которые происходят из метапластического кардиального или оксинтокардиального эпителия и так далее. Тем не менее, эта концепция позволит включить категорию для аденокарцином, возникающих из ультракоротких сегментов (<1 см) столбчатого эпителия, которые во многих руководствах исключаются из диагностики BO из-за правила длины 1 см. Однако, как было предложено в CQ 1, если на международном уровне будет согласовано изменение правила длины в 1 см для диагностики BO, аденокарциномы, расположенные в проксимальной половине GOJZ, должны быть объединены как аденокарциномы пищевода, возникающие из эпителия Барретта (как определено в CQ 1) в будущем.

CQ 25

Существуют ли две различные причины рака в GOJZ?

Заявление 25

Существует две основные причины аденокарциномы GOJZ: связанная с ГЭРБ и инфекция H. pylori .

Соглашение

Полностью согласен на 100%.

Согласен с небольшой оговоркой 0%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 97%.

Умеренный 3%.

Низкий 0%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 100%.

Слабый 0%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

(см. CQ 26).

CQ 26

Следует ли классифицировать рак, возникающий в GOJZ, отдельно от рака, возникающего в остальной части желудка?

Заявление 26

Рак, возникающий в GOJZ, имеет смешанную этиологию и должен классифицироваться отдельно от рака, возникающего в остальной части желудка, который в основном связан с инфекцией H. pylori .

Соглашение

Полностью согласен на 90%.

Согласен с небольшой оговоркой 7%.

Не согласен с большой оговоркой 3%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 53%.

Умеренный 40%.

Низкий 7%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 80%.

Слабые 20%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение для CQ25 и CQ26

В нескольких исследованиях были последовательно задокументированы различные пути, ведущие к аденокарциноме GOJ, относящихся к Siewert тип II, 162 на основе различий в нескольких патофизиологических факторах, таких как секреция желудочного сока, 288 рефлюкс-эзофагит или столбчатая метаплазия пищевода, 289 290 H. pylori инфекция, 289–291 атрофия желудка 288–293 и IM. 291 294 Кроме того, среди этих опухолей наблюдались различные биологические и онкогенные изменения. 295 296Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что аденокарциномы, возникающие в GOJ, имеют две разные этиологии: одна связана с гиперсекрецией желудочного сока и рефлюкс-эзофагитом, а другая — с гипосекрецией желудочного сока и прогрессирующей атрофией желудка. Однако следует помнить, что у части пациентов с аденокарциномой Зиверта II типа сохранялась гиперсекреция кислоты, несмотря на инфекцию H. pylori . 297

Принимая во внимание локализацию опухоли, было сообщено, что поверхностные аденокарциномы, расположенные выше GOJ, оцениваемому по DEPV, связаны с рефлюкс-эзофагитом с более низкой степенью желудочной атрофии, в то время как те, что ниже соединения, возникают на фоне менее выраженного рефлюкс-эзофагита с более выраженной желудочной атрофией. 298 Это наблюдение было поддержано Uedo et al . , которые сообщили, что аденокарциномы типа II по Зиверту на стадии T1 можно разделить в зависимости от локализации опухоли: те, что выше GOJ, были больше связаны с ГЭРБ, тогда как ниже GOJ были связаны с инфекцией H. pylori. и атрофияей. 299 Таким образом, аденокарциномы, возникающие в проксимальном сегменте GOJZ, имели схожую с ОАС этиологию. Напротив, большинство аденокарцином GOJZ, возникающих из дистального сегмента ниже GOJ, имели более слизистый фон, сходный с аденокарциномами желудка, вызванными в основном инфекцией H. pylori , по крайней мере, в Восточной Азии. Однако простая этиологическая дихотомия аденокарциномы может быть неприемлемой. В отчете Yamada [ 293] у 81% пациентов с положительным гастритом был рефлюкс-эзофагит, что схоже с группой пациентов без гастрита, хотя SSBO в группе с положительным результатом на гастрит обнаруживался у 36%, что значительно меньше, чем в группе без гастрита (72%). По данным Uedo, 31% пациентов, отнесенных к группе «атрофии», относились к закрытым типам (CII и CIII) по классификации Кимуры и Такемото, 300 без эндоскопической атрофии в области GOJ. Кроме того, симптомы ГЭРБ и SSBO присутствовали у 52% и 41%, соответственно, в группе «атрофии», 299 указывая на то, что изменения слизистой оболочки, вызванные рефлюксом, имели место в значительной части подгруппы «атрофии». Эти выводы хорошо согласуются с отчетом Inomata et al . 297

В совокупности предполагается, что аденокарциномы, возникающие в GOJ, имеют по крайней мере три этиологические подгруппы: первая с высокой секрецией желудочного сока, сопровождающаяся рефлюксом при отсутствии инфекции H. pylori , вторая с высокой секрецией желудочного сока, положительным рефлюксом, легкой атрофией, с инфекцией H. pylori (аналогично язве двенадцатиперстной кишки) и третий с низкой секрецией желудочного сока, отрицательным рефлюксом и обширной атрофией желудка с положительной инфекцией H. pylori (рис. 4). У больных аутоиммунным гастритом с обширной атрофией тела желудка может быть дополнительная подгруппа, относящаяся к третьему типу, но данные о неопластических изменениях в GOJZ при АИГ немногочисленны и, таким образом, требуют дальнейшего изучения.

Рисунок 4

Патофизиологические механизмы столбчатой ​​метаплазии в зоне желудочно-пищеводного перехода (GOJZ). Два независимых механизма, гастродуоденальный рефлюкс при высокой кислотности желудка (тип I) и гипо- или ахлоргидрия из-за выраженной атрофии, вызванной инфекцией H. pylori (тип II), были установлены для возникновения столбчатой ​​метаплазии в GOJZ. Тип I можно разделить на два подтипа: гастродуоденальный рефлюкс у H. pylori -отрицательных пациентов без атрофии желудка (тип Ia) и гастродуоденальный рефлюкс у H. pylori -положительных пациентов с легким гастритом, ограниченным в антральном отделе (тип Ib). Нитрозативный и окислительный стресс, возникающий в GOJ, также может способствовать воспалению. У H. pylori- положительных субъектов воспаление вокруг GOJ может быть выраженнее, чем в тело желудка, и может быть причиной атрофических и/или кишечных метапластических изменений. Однако более частым паттерном атрофии желудка является пангастрит, прогрессирующий от дистального отдела желудка к проксимальному. Теоретически аутоиммунный гастрит (АИГ) может включать GOJZ. Однако подробные исследования гистологических изменений в GOJZ при AIG недостаточны, и поэтому этот гипотетический подтип не изображен на этом рисунке. Изогнутые черные стрелки указывают на рефлюкс (желудочная кислота и желчная кислота). Области ярко-красного цвета указывают на воспаление и/или метаплазию, вызванную этими факторами.

Хотя Siewert определил аденокарциному, возникающую из слизистой оболочки между 1 см выше и 2 см ниже GOJ, как «истинную аденокарциному кардии» (тип II по Siewert), было показано, что истинная слизистая оболочка кардии охватывает гораздо более узкую область, чем та, которая определяется раком II типа по Siewert(см. CQ 8 и CQ 9). Следовательно, слизистую оболочку, расположенную дистальнее, за пределами узкой области истинной слизистой оболочки кардии, следует рассматривать как слизистую оболочку дна желудка. Логично, что аденокарциному, возникающую из слизистой оболочки желудка, следует классифицировать как рак желудка, а не аденокарциному GOJZ или карциному кардии. Приняв более строгое определение аденокарциномы, возникающей в GOJ (CQ 23 и CQ24), мы могли бы лучше определить этиологию аденокарцином GOJZ, исключив рак проксимального отдела желудка.

CQ 27

Какие молекулярные события приводят к неоплазии, возникающей в GOJZ?

Заявление 27

При неоплазии GOJZ описано множество генетических и эпигенетических аномалий, но точные механизмы остаются неясными.

Соглашение

Полностью согласен 93%.

Согласен с небольшой оговоркой 7%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 62%.

Умеренные 38%.

Низкий 0%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 69%.

Слабые 31%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Как описано в предыдущих CQ, аденокарциномы, возникающие в пределах GOJZ, имеют различную этиологию и, вероятно, происходят из различных раковых стволовых клеток. По этой причине простое объяснение молекулярного патогенеза неоплазии, возникающей в GOJZ, невозможно. Однако в связи с быстрым развитием технологии секвенирования были накоплены значительные данные для анализа молекулярных аномалий OAC. 301–310 Эти отчеты подтвердили, что изменения p53 и p16 INK4a являются наиболее частыми ранними генетическими событиями, как задокументировано ранее. 311–316 Важно отметить, что такие генетические изменения, как было показано, присутствуют в стволовых клетках Барретта. 317 Среди них р53может играть более важную роль в развитии рака, поддерживая  клональное разнообразие, 307, 317 важный фактор для этого перехода. Проспективное исследование также показало, что поражения p53 увеличивают риск прогрессирования рака (OR=13,8 с 95% ДИ от 3,2 до 61,0, p<0,001)), тогда как поражения p16 INK4a этого не делают. 318 Интересно, что эти новые данные выявили наличие множественных клонов с различными молекулярными изменениями в предраковом эпителии Барретта 303, 304 даже у одних и тех же пациентов, не говоря уже о разных пациентах, что указывает на сложность молекулярных путей, ведущих к раку.

Поскольку аденокарциномы, возникающие из USSBO, были включены в некоторые из этих исследований, 301 305 306 310 318 мы можем предположить, что молекулярные события, ведущие к неоплазии, должны напоминать OAC в этой подгруппе аденокарцином GOJZ. Хотя некоторые различия между ОАС и раком кардии были отмечены в более ранних исследованиях, 319–322 ряд генетических изменений, наблюдаемых при аденокарциноме кардии, также характерен для ОАС. 304, 305 Кроме того, крупномасштабный сравнительный геномный анализ OAC выявил сходство не только с аденокарциномой в области GOJ, но также и с хромосомно-нестабильной подгруппой аденокарциномы желудка, преимущественно расположенной в проксимальном отделе желудка. 308Другой отчет также продемонстрировал аналогичные профили транскриптома кишечного типа трех подтипов аденокарциномы GOJ, определенных Siewert, в который также была включена азиатская когорта. 309

За исключением некоторых определенных хромосомных участков, подверженных повреждениям ДНК (фрагильные участки, такие как локус FHIT или WWOX ), хромосомная нестабильность возникает на поздних стадиях канцерогенеза пищевода и часто сопровождается амплификациями генов рецепторов факторов роста, таких как ERBB2 ( HER2 ) и EGFR . 303–305 324 В некоторых случаях массивные катастрофические хромосомные аберрации, такие как хромотрипсис и разрыв моста слияния, провоцируют раковые изменения. 304, 324, 325 Аналогичные крупные хромосомные аберрации были обнаружены при раке кардии и ассоциированной дисплазии высокой степени. 306 308В совокупности мы можем предположить, что общий генетический ландшафт аденокарцином GOJZ, определенный в этом консенсусе, останется таким же, как у OAC. 310

В дополнение к этим генетическим мутациям и хромосомным изменениям эпигенетические аномалии, такие как метилирование, были показаны при BO и OAC. 308 310 326–331 Недавний всесторонний анализ метилома идентифицировал множественные подтипы с различными отношениями к транскрипционным и хромосомным изменениям, 327–331 подразумевая наличие различных путей канцерогенеза со сложными взаимодействиями между генетическими и эпигенетическими изменениями. Другие эпигенетические изменения, происходящие в некодирующей РНК, такие как miR и длинные некодирующие РНК, уже были зафиксированы в слизистой оболочке при рефлюкс-эзофагите и постепенно развиваются от слизистой оболочки Барретта, дисплазии до аденокарциномы за счет метилирования и вариации числа хромосом, 332–339добавляя дополнительный уровень сложности в генетические изменения, ведущие к неоплазии.

Необходимы дальнейшие исследования для выяснения точных временных отношений и причинно-следственных механизмов, участвующих в изменениях между генетическими изменениями и опухолевой прогрессией, с тщательным учетом локализации опухоли.

Следует отметить, что роль инфекции H. pylori , одной из основных причин, вызывающих воспалительные изменения в GOJZ, не была связана с последовательными генетическими путями, ведущими к аденокарциномам GOJZ. Несмотря на то, что H. pylori является основным этиологическим фактором канцерогенеза желудка, роль H. pylori в генетических изменениях была плохо доказана среди основных генетически классифицированных подмножествах рака желудка, 340 вероятно, из-за отсутствия информации об инфекционном статусе. Будущие исследования генетических изменений при аденокарциноме GOJZ должны учитывать этот важный этиологический фактор.

CQ 28

Может ли IEE улучшить диагностические результаты выявления ранней аденокарциномы, возникающей в GOJZ?

Заявление 28

IEE с увеличением или без него, вероятно, улучшит диагностические результаты выявления ранней аденокарциномы, возникающей в GOJZ.

Соглашение

Полностью согласны 86%.

Согласны с небольшой оговоркой 14%.

Не согласен с большой оговоркой 0%.

Категорически не согласен 0%.

Качество доказательств

Высокий 59%.

Умеренные 38%.

Низкий 3%.

Очень низкий 0%.

Сила рекомендации

Сильный 69%.

Слабые 31%.

Не применимо 0%.

Текстовое объяснение

Нет исследований, посвященных эндоскопической диагностике ранней аденокарциномы, возникающей только в GOJZ. Поскольку GOJ расположен между дистальным отделом пищевода и проксимальным отделом желудка, данные, полученные при неоплазии Барретта и раннем раке желудка, можно отнести и к ранней аденокарциноме, возникающей в GOJZ. Что касается неоплазии Барретта, ранние исследования не предоставили доказательств увеличения согласия между исследователями или повышения эффективности выявления ранней неоплазии, 341 более поздний метаанализ, однако, показал, что IEE (как хромоэндоскопия, так и IEE с использованием оборудования) с увеличением или без увеличения, повышает диагностическую ценность выявления неоплазии на 34% по сравнению с WLI. 342В субанализе не было существенной разницы между хромоэндоскопией и аппаратной IEE. Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии (ASGE) рекомендовало хромоэндоскопию с уксусной кислотой и NBI, которые соответствовали пороговым значениям (чувствительность на одного пациента > 90%, отрицательная прогностическая ценность > 98%, специфичность > 80%), установленным для  ASGE и внедрения ценных эндоскопических инноваций (PIVI). 343 Для дальнейшего повышения диагностической воспроизводимости среди различных эндоскопистов были созданы эндоскопические классификации неоплазии Барретта с использованием NBI с увеличением. 344 345Тем не менее, пороги PIVI, достигнутые с помощью этих методов, были связаны с диагностической эффективностью обнаруженных поражений, но их способность обнаруживать опухолевые поражения при контрольной эндоскопии не была подтверждена. Действительно, Boerwinkel et al . пришли к выводу, что эти передовые методы визуализации не привели к значительному увеличению выявления пациентов с диагнозом ранней неоплазии по сравнению с эндоскопией высокого разрешения в белом свете. 346 Другие методы IEE, iScan Optical Enhancement system, BLI и LCI также продемонстрировали улучшенную визуализацию неоплазии при BO, 67 68 347–349но их полезность в эпиднадзоре за новообразованиями при ВО требует дальнейшей проверки. В попытке достичь более стабильной и высокой диагностической эффективности при выявлении неоплазии у пациентов с ВО сообщалось о технологиях искусственного интеллекта (I I), 350 351 которые, как ожидается, будут внедрены в клиническую практику в ближайшем будущем.