Статьи: Руководство по диагностики и лечению гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых

Разработка руководства

Группами специалистов и экспертами был выполнен систематический обзор литературы с суммированием доступных данных и последующей их тщательной оценкой. На этом этапе в черновое руководство были внесены ряд поправок. «Сила» использованных доказательств оценивалась согласно рекомендациям северо-английского проекта по разработке клинических руководств.

Категории доказательств

• Ia: Данные мета-анализов рандомизированных, контролируемых исследований.
• Ib: Данные по крайней мере одного рандомизированного исследования.
• IIa: Данные полученные из по крайней мере одного хорошо подготовленного контролируемого исследования без рандомизации.
• IIb: Данные полученные из по крайней мере одного квази-экспериментального исследования другого типа.
• III: Данные полученные из хорошо подготовленных, не экспериментальных описательных исследований, как сравнительные исследования, корреляционные исследования и частные исследования.
• IV: Данные полученные из сообщений или мнений экспертных комитетов или клинического опыта признанных авторитетов в данной области.

Градация рекомендаций

Рекомендации основываются на «силе» доказательств и ранжируются соответственно.

• Степень A: Требует наличия хотя бы одного рандомизированного контролируемого исследования хорошего качества посвященного предмету рекомендации.
• Степень B: Требует наличия по данной проблеме клинических исследований без рандомизации.
• Степень C: Требует наличия доказательств категории IV в отсутствии применимых клинических исследований.

Краткое изложение рекомендаций

• Наблюдение с использованием УЗИ брюшной полости и определением уровня альфа-фетопротеина позволяет диагностировать НСС меньшего размера, чем таковые обнаруживаемые без скрининга (доказательство IIa).
• Возможность радикального лечения зависит только от размера выявленной HCC (доказательство IIa).
• Несмотря на вышесказанное, не существует данных подтверждающих, что эти преимущества раннего выявления опухоли приводят к увеличению 5 летней выживаемости или уменьшению стоимости лечения (доказательство IIa).
• Возможность наблюдения по поводу гепатоцеллюлярной карциномы должна рассматриваться у следующих групп пациентов высокого риска:
  • Мужчины и женщины с диагностированным циррозом вызванным вирусом гепатита В (HBV), в особенности у таковых с продолжающейся репликацией вируса (доказательство степени III, рекомендация степени B).
  • Мужчины и женщины с диагностированным циррозом вызванным вирусом гепатита С (HCV) (доказательство степени III, рекомендация степени B).
  • Мужчины с алкогольным циррозом печени, которые воздерживаются от приема алкоголя или вероятно будут участвовать в лечении (доказательство степени III, рекомендация степени B).
  • Мужчины с циррозом печени, вызванным первичным билиарным циррозом (доказательство степени III, рекомендация степени B).
• Риск развития НСС при циррозе, вызванном аутоиммунным гепатитом, первичным склерозирующем холангитом у лиц обоего пола и алкогольном и первичном билиарном циррозе у женщин обычно низок. Не-цирротическая форма НСС может развиваться при циррозе вирусной природы, но абсолютный риск этого низок (доказательство IIb).
• Наблюдение должно включать УЗИ брюшной полости каждые 6 месяцев в сочетании с оценкой сывороточного содержания AFP (доказательство степени III, рекомендация степени B). УЗИ брюшной полости должно проводиться с использованием соответствующей аппаратуры и врачом опытным в обследовании пациентов с циррозом (доказательство степени IIb, рекомендация степени B).
• При проведении наблюдения пациент должен быть поставлен в известность о значении ранней диагностики и отсутствии доказанных преимуществ в выживаемости.

Диагностика НСС

• Очаговые изменения в печени у пациента с циррозом с высокой вероятностью являются HCC (доказательства степени IIa).
• Первичным методом диагностики должна быть спиральная компьютерная томография (СТ) печени (для оценки местного распространения) и грудной клетки (метастазы) (доказательство степени IIа, рекомендация степени B).
• Магнитно-резонансная томография (MRI) с контрастным усилением или ангиография с введением липидола и последующей СТ могут улучшить точность диагностики других видов патологии печени (доказательство степени III, рекомендация степени C).
• Биопсия редко необходима для диагностики НСС, а рассеивание клеток опухоли по ходу иглы встречается в 1-3 % случаев. Выполнение биопсии потенциально операбельных опухолей должно избегаться по мере возможности (доказательство степени IIa, рекомендация степени B).

Лечение НСС

Единственным потенциально радикальным методом лечения НСС остается хирургический, либо резекция печени, либо пересадка печени. Пациенты с одиночным мелким очагом НСС ( 5 cm) или с не более чем тремя очагами 3 cm должны рассматриваться в качестве кандидатов на такое лечение.

• Возможность пересадки печени должна рассматриваться у любого пациента с циррозом и маленькой (5 см или менее при одиночной опухоли не более чем тремя очагами размером 3 см или менее) HCC (доказательство степени IIa, рекомендация степени B).
• Пациенты с HBV в стадии репликации имеют худший прогноз из-за рецидива HBV и ранее не рассматривались в качестве кандидатов на трансплантацию. В настоящее время существует эффективная антивирусная терапия и такие пациенты с маленькой НСС, согласно данному выше определению, должны рассматриваться в качестве кандидатов на трансплантацию (доказательство степени IIa, рекомендация степени B).
• Резекция печени должна рассматриваться в качестве первичного метода лечения у любого пациента с НСС и отсутствием цирроза печени (включая фиброламеллярный вариант) (доказательство степени IIa, рекомендация степени B).
• Резекция может быть произведена у избранной группы пациентов с циррозом и хорошо сохранившейся функцией печени (Чайлд-Пью A), которые не подходят для пересадки печени. Такие операции несут в себе высокий риск послеоперационной декомпенсации и должны проводиться в отделениях с опытом в выполнении резекции печени и лечении печеночной недостаточности (доказательство степени IIa, рекомендация степени B).

Не хирургическое лечение

Не хирургическое лечение должно использоваться только когда хирургическое лечение не возможно.

• Чрескожное введение этанола (PEI) вызывает некроз мелких очагов HCC. Оно лучше всего подходит для периферически-расположенных очагов менее 3 см в диаметре (доказательство степени IIb, рекомендация степени B). Радиочастотная абляция может быть хорошей альтернативой введению этанола, но в настоящее время существуют ограниченные данные по ее использованию (доказательство степени IIb).
• Хемоэмболизация может вызвать некроз опухоли и, как было продемонстрировано, положительно влияет на выживаемость в избранной группе пациентов с хорошими резервными возможностями печени. Хемоэмболизация с использованием липидола является эффективной терапией болевого синдрома или кровотечения ассоциированных с НСС (доказательство степени IIa, рекомендация степени B).
• Системная химиотерапия стандартными препаратами дает плохие результаты и должна использоваться только при испытании новых препаратов (доказательство степени I, рекомендация степени А).
• Гормонотерапия тамоксифеном не продемонстрировала повышение выживаемости при проведении контролируемых исследований (доказательство степени I, рекомендация степени А).

Базовые данные

Эпидемиология НСС

НСС является причиной примерно 1500 смертей в год в UK. Существуют надежные данные из США, о росте частоты встречаемости НСС [1]. Национальный институт рака, на основе данных девяти центров регистрации рака, сообщает о 41 % росте смертности от первичного печеночно-клеточного рака в период между 1980 и 1995 годом, в сочетании с ростом частоты его встречаемости на 70 %. Сходные, хотя и менее «сильные» доказательства этого появляются и в UK [2]. HCC является необычным представителем рака у человека т.к. при нем этиологический момент ответственный за развитие болезни обычно легко определяется. Распространение НСС в мире находится в параллельных взаимоотношениях с распространенностью вирусных гепатитов и большинство ее случаев связанно с HBV и HCV. Увеличение частоты НСС в развитых странах, вероятно, является прямым результатом эпидемии HCV произошедшей в данной популяции 20-30 лет назад [5]. Другими этиологическими факторами являются алкоголь, наследственный гемахроматоз и редко, первичный билиарный цирроз. У до 40 % пациентов в UK НСС диагностируется как первое проявление лежащей в ее основе болезни печени, тогда как в Японии 80 % НСС диагностируется на бессимптомной стадии путем скрининга пациентов с ранее диагностированным циррозом [4].

Факторы риска развития НСС

Пол

Риск развития НСС гораздо больше у мужчин при большинстве этиологических факторов [5]. Это не зависит от факта, что мужчины имеют большую вероятность развития хронического HBV, чем женщины. Инфекция HCV является относительным исключением из этого правила т.к. при ней соотношении мужчин и женщин составляет 1,2:1 по сравнению с 1,9:1 для HBV. Причины этого не ясны [6].

Возраст

Средний возраст возникновения НСС в UK составляет 66 лет, что, возможно, отражает медленное развитие большинства приводящих к появлению опухоли заболеваний. Эта опухоль редко встречается в возрасте моложе 45 лет в регионах с низким уровнем HBV инфекции. В областях с высоким уровнем HBV гепатоцеллюлярная карцинома имеет бимодальное распределение по возрасту, с пиками в 45 и 65 лет [7].

Наличие цирроза печени

Цирроз встречается у подавляющего большинства пациентов с НСС: Его частота оценивается в 90-95 % [8,9]. Не ясно является ли цирроз сам по себе биологически важной стадией в процессе туморогенеза или развитие опухоли и фиброгенез происходят одновременно, но для развития фиброза требуется меньший период времени. Нецирротическая НСС возникает у молодых пациентов (фиброламеллярный вариант) и у очень пожилых (явный de novo HCC). Фиброламеллярный вариант HCC имеет одинаковое распространение среди мужчин и женщин и диагностируется, в среднем, в возрасте 30 лет [10]. Нецирротический НСС развивается у пациентов с вирусными заболеваниями печени, в особенности HBV [11], когда определенную роль играет прямая интеграция вируса в ДНК хозяина [12]. Нецирротическая HCC описана и у больных с HCV [13] или гемахроматозом [14], но встречается редко.

Этиология заболевания печени

Наблюдение за пациентами с циррозом печени различной этиологии продемонстрировало значительную разницу в степени риска развития НСС. Вирусная инфекция HBV или HCV связанна с высоким риском НСС, у пациентов с циррозом вследствие любой из этих инфекций примерный риск развития НСС составляет 3-5 % в год [15,16]. Некоторые исследования показали даже более высокую степень риска, до 12 %, у пациентов с HBV инфекцией [17], но эти цифры могут отражать особенности отбора больных, таковые с более тяжелым заболеванием печени имеют и большую степень риска. Существуют убедительные доказательства, что при HCV инфекции НСС развивается с высокой частотой на далеко зашедших стадиях лежащего в основе ее возникновения заболевания печени [18]. У до 30 % пациентов подвергшихся пересадки печени по поводу HCV цирроза конечной стадии в удаленной печени выявлена не диагностированная НСС [19].

При циррозе не вирусной этиологии степень риска возникновения НСС также зависит от его причины. Пациенты с циррозом в результате наследственного гемахроматоза и высокой концентрацией железа имеют очень высокий риск развития НСС (7-9 %) в год [20]. Риск снижается при проведении венсекции (1-3 % в год), но не до базового уровня [21]. В отличие от этого, пациенты с циррозом в результате аутоиммунного гепатита имеют очень низкий риск развития НСС. Описания НСС в этой группе больных встречается в литературе редко, несмотря на значительное количество пациентов с циррозом находящимся под длительным наблюдением. В случаях, когда развитие НСС все же описано, коинфекция HCV может рассматриваться в качестве важного дополнительного фактора [22]. Алкогольный цирроз связан с повышенным риском развития НСС. Степень этого риска трудно установить т.к. смертность от продолжения приема алкоголя и сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе больных очень высока. Доступные данные показывают, что воздержания от алкоголя (после развития цирроза) не снижает риск возникновения НСС и развитие опухоли наблюдается с частотой 1-4 % в год у мужчин с циррозом данной этиологии, что сходно с уровнем отмеченным при HBV или HCV инфекции [23,24]. Риск возникновения НСС у женщин с циррозом алкогольной этиологии трудней установить, но согласно нескольким сообщениям в литературе он значительно ниже [24]. Первичный билиарный цирроз несет в себе риск развития НСС, но исследования, посвященные количественной его оценки редки. В любом случае, доступные данные свидетельствуют, что женщины, даже с диагностированным циррозом имеют низкий риск НСС, но у мужчин риск соответствует такому при алкогольном циррозе [25,26]. Болезнь Вильсона встречается редко, но все больше пациентов доживают до взрослого возраста с уже существующим циррозом печени. Случаи развития НСС при данной патологии широко описаны, несмотря на адекватную терапию, направленную на снижение уровня меди, хотя действительный уровень риска сложно установить [27].

Естественное течение НСС

НСС развивается как мелкие узлы. Больший период их развития происходит в бессимптомную фазу, которая может занимать несколько лет. Оценочное время удвоения размеров опухоли при НСС варьирует от 1 до 19 месяцев [28,29] и в среднем составляет 6 месяцев. Есть предположения, что опухоли определенной этиологии могут иметь более агрессивную модель роста, но данных подтверждающих это недостаточно. Данные, посвященные выживаемости не леченых пациентов с НСС, показывают, что основными факторами, влияющими на выживаемость, являются тяжесть фоновой патологии печени и размер опухоли на момент диагностики. Между 50 % и 90 % больных с циррозом степени А по Чайлду-Пью без лечения выживают год, по сравнению с только 20 % при степени С [29-31]. Маленькие НСС на момент диагностики имеют относительно меньшую скорость удвоения размеров опухоли и выживаемость без лечения при опухолях менее 5 см в течение года составляет 81–100%, а в течение 3-х лет 17–21% [29,32]. Этот факт свидетельствует, что ранняя диагностика дает больше возможностей для лечения.

Потенциальные скрининговые тесты для НСС

AFP, нормальный протеин сыворотки синтезируемый эмбриональными клетками печени и клетками желтого мешка, является наиболее изученным скрининговым тестом, используемым в качестве опухолевого маркера на НСС. Нормальным уровнем AFP является 10–20 ng/ml и уровень выше 400 ng/ml обычно рассматривается как диагностический. Однако при 2/3 НСС размером меньше 4 см уровень AFP ниже 200 ng/ml и до 20 % НСС не продуцируют AFP, даже когда достигают крупных размеров [33]. При НСС может происходить модификация AFP за счет различных карбогидратных соединений, что может быть выявлено за счет измененной структуры связей лектина. Эти изменения обусловили разработку альтернативных диагностических тестов [34], но не один из них не является широко доступным или показавшим значительные диагностические преимущества над AFP. Дез-гамма-карбокси протромбин используется в качестве альтернативного опухолевого маркера при НСС, у 67 % пациентов с НСС наблюдается повышение его уровня, но он повышен только в 8 % случаев маленьких (менее 2-х см) опухолей [35] за счет чего этот тест не получил широкого распространения. При проведении теста с помощью AFP могут наблюдаться и ложно положительные результаты, его уровень в пределах 20–250 ng/ml часто встречается при регенеративных узлах при циррозе вирусной этиологии [36]. Повышение AFP в течение длительного периода времени является важным диагностическим показателем, даже если его уровень не достигает 400 ng/ml.

УЗИ при крупных НСС обладает высокой диагностической чувствительностью и специфичностью. Оно хуже выявляет более мелкие опухоли, обнаружение которых необходимо для проведения имеющих лучший прогноз лечебных вмешательств. Опыт врача и наличие необходимой аппаратуры являются важными факторами позволяющими улучшить диагностический потенциал УЗИ и где вышеперечисленное доступно ультрасонография выявляет 85-95 % патологических очагов 3-5 см в диаметре и может достигать 60-80 % чувствительности в выявлении опухолей менее 1 см [37,38]. В настоящее время в UK выявление патологических очагов размером менее 2х см на УЗИ встречается редко.

Комбинированное использование AFP и УЗИ улучшает диагностику. Изначально УЗИ скрининг планировался проводиться с частотой один раз в 6 месяцев, основываясь на времени удвоения размеров опухоли. Существуют доказательства, что более частое обследование может повысить чувствительность метода, но за счет роста числа ложно положительных результатов [39,40]. Пациенты с отрицательными данными УЗИ и повышенным, но не до диагностического уровня AFP являются группой высокого риска и более частое выполнение УЗИ в этой группе, возможно с частотой 3 раза в месяц, может улучшить качество диагностики [38].

Исследования скрининга при НСС

Не существует рандомизированных контролируемых исследований скрининга НСС развивающейся при циррозе любой этиологии. Очень маловероятно, что какое-либо рандомизированное исследован такого типа может быть предпринято в настоящее время т.к. наблюдение за пациентами с циррозом является широко принятым подходом и было бы практически невозможным найти больных в группу не проходящих скрининг в таком исследовании.

В отсутствии таких данных практические подходы базируются на результатах не рандомизированных исследований скрининга в популяции высокого риска или данных госпитальных исследований.

Существует несколько работ демонстрирующих скрининговые возможности применения либо только AFP или, более часто, комбинации AFP и УЗИ. Наиболее крупное исследование методов скрининга было проведено среди населения Аляски, где наблюдается высокий уровень HBV. Скринингу подвергались все члены популяции с положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), вне зависимости от наличия репликации вируса. Результаты этого исследования показали, что с 1982 по 1998 было проведено 18 299 тестов на AFP у 2230 индивидуумов с положительным HBsAg. У 20 пациентов развилась НСС, пять из них были неоперабельны на момент диагностики, у 14 выполнена резекция печени, но у 6 возник рецидив [41]. Похожее исследование у больных с HBV, у только 4 % из которых был доказанный цирроз, выявило 14 случаев рака среди 1069 пациентов подвергавшихся скринингу, у 6 из которых были выполнены радикальные хирургические вмешательства [42]. Проведенные проспективные исследования пациентов с циррозом вирусной этиологии с использованием УЗИ и определения уровня AFP показали, что 64–87% выявленных опухолей было одиночными и 43–75% были равны или менее 3 см в диаметре [43, 46]. В этих исследованиях, в 29–66% случаях выявленного рака, было проведено хирургическое вмешательство с радикальной целью. Эти исследования не вполне соответствуют ситуации в UK т.к. только небольшое количество центров имеют возможность выполнять пересадку печени как один из лечебных подходов.

Диагностические тесты на НСС

Когда у пациента выявляется образование печени, вне зависимости от скрининга, необходимо установить диагноз и стадию заболевания. Наиболее частым клиническим сценарием является обнаружение образования печени на УЗИ при повышенном или нормальном уровне AFP. Если известно, что у пациента есть цирроз печени и образование больше 2 см в диаметре, то шансы на то, что оно является НСС достигают 95 % [47, 48]. Если уровень AFP также повышен, это подтверждает диагноз и дальнейшие исследования требуются только для установления наиболее рационального терапевтического подхода (рис. 1).

Если уровень AFP нормальный то дальнейшее обследование с помощью СТ, MRI или ангиографии с последующей СТ обычно позволяет поставить точный диагноз [49-51] и перейти к определению тактики лечения без необходимости в выполнении биопсии. В небольшом числе случаев, когда присутствуют реальные диагностические сомнения, может быть показана биопсия. В редкой ситуации, когда выявляется маленькое образование (менее 2-х см в диаметре) на УЗИ уровень уверенности, что оно является НСС меньше, возможно 75 % таких образований оказывается НСС [52]. Опять, другие радиологические исследования или повышенный уровень AFP могут помочь в установлении диагноза. Если вышеназванные методы не помогают, то показаны либо повторное обследование с целью выявления роста образования, или чреcкожная аспирационная биопсия тонкой иглой, или биопсия [53]. Риск рассеивания клеток НСС (при проведении биопсии) похоже, не зависит от размера опухоли [54] и при операбельности больного выполнение биопсии должно по возможности избегаться.

У пациента без цирроза, когда обычно первичной находкой является образование печени, начальным диагностическим тестом должно быть определение уровня АFP. Его повышение, при отсутствии первичной опухоли яичек, подтверждает диагноз. Если опухоль потенциально операбельна, то может потребоваться биопсия печени вне опухоли для определения дальнейшей тактики. Если уровень AFP нормальный, то поиск других причин (внепеченочная первичная опухоль) и дальнейшее радиологическое обследование являются оправданными. Если результаты обследования указывают на НСС, биопсия печени вне опухоли поможет определению типа планируемой операции. Радиологические исследования могут исключить доброкачественное поражение печени с большим уровнем чувствительности и специфичности [51, 52, 54]. Только в ситуациях, когда существует высокий уровень сомнений в диагнозе, показана биопсия опухоли.

Радиологические исследования включающие УЗИ, СТ и ангиографию обычно устанавливают более низкую (чем в реальности) стадию заболевания [54, 55, 56]. Это, однако, имеет небольшое значение при отборе пациентов для трансплантации печени т.к. не смотря на такое недостадирование, исследования показали, что прогноз связан с результатами предоперационного радиологического обследования опухоли более чем с действительной стадией заболевания установленной при исследовании удаленного органа [55,56]. Однако, в отношении резекции печени ситуация сложней т.к. более крупная опухоль не может быть вылечена более обширной резекцией.

Появление контрастных агентов применяемых при УЗИ и улучшение технологии выполнения MRI с использованием контрастных агентов на основе железа или gadolinium может улучшить диагностику сателитных или вторичных отдаленных патологических очагов в печени [57, 58]. Точная роль этих видов исследования в планировании лечения не ясна и тем временем как в ближайшем будущем они могут вызвать значительные сдвиги в радиологической диагностике НСС, в настоящий момент их использование должно рассматриваться как экспериментальное.

Пересадка печени или резекция для пациентов с НСС и циррозом

Не существует рандомизированных контролируемых исследований сравнивающих результаты резекции и пересадки печени при НСС. Оба технических подхода были в основном изучены на основе пациентов с маленькой унифокальной опухолью и только небольшая часть пациентов с НСС в UK будут подходить для любого из этих потенциально радикальных лечебных подходов. Решение о том, какой вид операции выбрать зависит от местной доступности и индивидуальных свойств опухоли.

Ранние результаты трасплантации печени по поводу НСС были плохими [59-61] с цифрами пятилетней выживаемости значительно ниже 50 %, в основном из-за рецидива опухоли. В настоящее время ясно, что это было обусловлено не правильным отбором пациентов на трансплантацию. Точно установлено, что больные с одиночным патологическим очагом до 5 см в диаметре или тремя очагами менее 3 см в отсутствии сосудистой инвазии, по данным визуальных методов исследования, имеют практически нулевой уровень рецидива НСС. После трансплантации прогноз у них сходен с таковым у больных подвергшихся трасплантации по поводу цирроза печени без НСС [62,63,64].

Резекция печени при НСС является хорошей альтернативой с цифрами непосредственной выживаемости очень сходными с таковыми при трансплантации [60,61,65-69]. Однако после трех лет наблюдения отмечается явное преимущество трансплантации в отношении выживаемости без рецидива опухоли [66,69]. Резекция применима только у пациентов с отличной функцией печени (Чайлд-Пью A) из-за риска послеоперационной декомпенсации. Смертность в ранние сроки после операции, выполненной в центрах обладающих большим опытом, колеблется от 6 % до 20 % в зависимости от объема резекции и тяжести нарушения функций печени перед операцией [70-73]. Большинство случаев ранней смертности связанно с печеночной недостаточностью. Оставшаяся после резекции часть печени продолжает нести в себе злокачественный потенциал. Уровень рецидива через 5 лет наблюдения после резекции в 50-60 % обычен [74,75] и большинство случаев этих рецидивов являются внутрипеченочными, представляя собой либо сателитные узлы, либо возникшую do novo вторую опухоль. Маленькие сателитные узлы обычно не выявляются при проведении предоперационного обследования и УЗИ во время операции может помочь в их выявлении и определении границ резекции [76].

Фиброламеллярный вариант HCC имеет совершенно отличную биологию и развивается в не цирротической печени. Следовательно, резекция печени по поводу этого типа опухоли менее вероятно вызовет печеночную недостаточность. Общая пятилетняя выживаемость для фиброламеллярной гепатомы составляет 25–36% [77,78]. Т.к. она возникает без предшествующего заболевания печени, фиброламеллярная гепатома обычно выявляется уже на уровне появления симптомов и, хотя резекция и может быть предпринята, часто наблюдается сосудистая инвазия или вовлечение в процесс диафрагмы. Уровень выживаемости после резекции варьирует от 65 % до 12,5 % [79,80]. Пересадка печени, выполненная по поводу фиброламеллярной гепатомы, дает уровень пятилетней выживаемости в 28-49 % [81,82]. Однако рецидив опухоли встречается относительно часто, и резекция печени остается основным методом лечения этой редко встречающейся патологии, в особенности в регионах, где наблюдается нехватка донорских органов.

Около 7 % гепатоцеллюлярного рака, исключая фиброламеллярный вариант развивается без цирроза. Как и в случае фиброламеллярной опухоли эти образования обычно диагностируются на симптомной, запущенной стадии. Общая выживаемость при них имеет тенденцию быть более продолжительной, чем при опухолях развивающихся на фоне цирроза и пятилетняя выживаемость после резекции печени составляет около 25 % [83]. Пересадка печени предпринимается при крупных опухолях, когда выполнение резекции невозможно, но ее результаты неудовлетворительны. В обзоре, включавшем 77 пациентов подвергшихся пересадки печени по поводу нецирротической НСС сообщалось об уровне пятилетней выживаемости в 11 % [84]. Такие плохие цифры выживаемости указывают на то, что резекция печени должна оставаться основным методом лечения, а трансплантация в этих условиях может применяться только в редких случаях.

Вероятно, у пациентов с циррозом свою роль имеют как резекция, так и трансплантация печени. В регионах мира, где снабжение донорскими органами не может удовлетворить существующие потребности резекция может широко использоваться. Трансплантация возможно дает лучшие шансы на извлечение больным с маленькими опухолями на фоне цирроза и следовательно является терапией выбора, даже при циррозе А по Чайлду-Пью. В UK в настоящее время пациенты, нуждающиеся в трансплантации, получают это лечение без значительных задержек и, следовательно, возможность трансплантации должна рассматриваться во всех подходящих случаях. Любой пациент с одиночной маленькой опухолью (5 cм или менее) должен быт обследован в хирургическом центре где возможно выполнение резекции или трансплантации печени.

Абляция

Несколько не оперативных методик используются в клинических условиях для лечения НСС – чрескожная абляционная терапия широко описана и наиболее часто проводиться с помощью введения этанола. Радиочастотная абляция является относительно новым техническим подходом, при котором высокочастотный ультразвуковой зонд, обычно под УЗИ контролем, вводиться в образование печени. Ряд исследований показали, что некроз опухоли может быть достигнут с использованием обоих технических подходов с низким уровнем смертности и осложнений. Не существует рандомизированных контролируемых исследований сравнивающих введение алкоголя и радиочастотную абляцию или любой из этих подходов с хирургическим лечением и оценка литературных данных проводиться на основе сравнения исследований посвященных каждой методики в отдельности.

Хотя не найдены рандомизированные контролируемые исследования посвященные PEI существует обширная литература по использованию этой методики при НСС. В крупных работах полное разрушение опухолей размером менее 3-х см было достигнуто в 75 % случаев с пятилетней выживаемостью в 35-75 % [85-88]. Эти исследования обычно выполнялись у пациентов с хорошо сохранившейся функцией печени. В крупнейшей из этих работ (746 больных) сообщалось о трехлетней выживаемости в 79 % и пятилетней в 47 % у больных с циррозом степени А по Чайлду-Пью (239 человек) и в 63 % и 29 % соответственно у больных с циррозом степени В по Чайлду-Пью (149 человек) [88]. Это исследование было ограничено пациентами с диаметром опухоли менее 5 см. В работах выполненных в Европе и Азии наблюдался схожий уровень выживаемости. Существует одна проблема в интерпретации данных этих исследований – игольная или аспирационная биопсия не была выполнена во всех из них. Этот факт мог внести существенную ошибку в результаты работ с большим количеством опухолей менее 2 см в диаметре, из-за ошибки в диагностике. Возможно и лечение более крупных и множественных патологических очагов, но это часто требует нескольких сеансов вмешательства под общей анестезией, однако в этом случае рецидив возникает в более чем 50 % случаев в сроки до одного года и только 10 % опухолей размером 3-4 удается полностью разрушить [89]. Этот вариант лечения очень сложен при опухолях поражающих задние сегменты печени [90]. Осложнения редки, но рассеивание клеток опухоли по ходу иглы происходит в 3 % случаев [91], а серьезные повреждения желчевыводящих путей в 1 % случаев [86,92]. Наиболее крупная работа, в которой сообщалось о наличии осложнений, включала 1066 больных [92]. Среднее число процедур необходимое для достижения деструкции НСС составляло 6,7. Сообщалось об одной смерти (0,09%) и 34 осложнениях (3,2 %) включающих 8 кровотечений и 7 случаев рассеивания опухолевых клеток. Боль после инъекции этанола требующая прекратить лечение возникла в 3,2 % случаев.

Сравнение с другими методами лечения сложно. В большинстве опубликованных работ, в которых проводилось сравнение с предшествующими результатами, была продемонстрирована незначительная разница в 5 летней выживаемости между больными после резекции или трансплантации печени и чрескожного введения алкоголя (при опухолях менее 3х см в диаметре). Исследование включавшее 260 опухолей размером менее 5 см и циррозом степени А по Чайлду-Пью продемонстрировало 3 летнюю выживаемость в 79 % при использовании хирургического лечения и 71 % при проведении PEI по сравнению с только 26 % у пациентов не получавших лечение [93]. В других клиниках были получены сходные результаты [94]. В большинстве клиник хирургическое вмешательство все еще рассматривается в качестве терапии выбора т.к. оно дает шанс на полное излечение, но PEI является наилучшим лечением для маленьких неоперабельных НСС.

Были выполнены экспериментальные работы, в которых для разрушения опухоли использовались другие агенты (цис-платина, холодная уксусная кислота), но по настоящее время не одно из них не показало убедительных преимуществ перед этанолом [95,96].

Радиочастотная абляция НСС является относительно новым техническим подходом, который заключается в установке ультразвукового зонда в опухолевую ткань, обычно через кожу, затем генерируется высокочастотная ультразвуковая волна, вызывающая нагревание кончика зонда и разрушение тканей [97-100]. Одиночный зонд может быть использован для разрушения опухоли до 3 см в диаметре, а многоконечные зонды использовались для деструкции опухолей до 6 см в диаметре. В работе включавшей 149 опухолей пролеченных чрескожно или путем открытой операции при среднем диаметре опухоли в 3,5 см уровень местного рецидива на 19-й месяц после вмешательства составил 3,6 %, причем изначально все узлы были полностью разрушены [101]. Отдаленные метастазы или развитие второй опухоли произошло в 46 % случаев. Более крупные опухоли также могут подвергаться радиочастотной абляции – в наиболее крупном исследовании, включавшем 126 пациентов с НСС более 3 см в диаметре, полный некроз опухоли достигнут в 47 % случаев [102]. Данных об отдаленных результатах у больных с более крупными опухолями недостаточно.

Сравнение результатов у 112 пациентов пролеченных чрескожным введением этанола или радиочастотной абляцией показало, что у 47 из 52 больных из группы радиочастотной абляции наблюдался полный некроз опухоли, что потребовало, в среднем, проведения 1,2 процедуры, по сравнению с 48 из 60 и 4,8 процедуры при инъекции алкоголя [103]. Авторы считают, что радиочастотная абляция более эффективна, но и имеет больший процент осложнений. Не опубликованные данные указывают на возможно более высокий уровень рассеивания опухолевых клеток. Необходимы рандомизированные исследования сравнивающие введение алкоголя с радиочастотной абляцией.

Эмболизация/хемоэмболизация

Хемоэмболезация широко используется в качестве основной терапии при неоперабельной НСС. Литературу по данному вопросу сложно интерпретировать и сравнивать т.к. используются различные технические подходы и пациенты получающие данное лечение часто находятся на очень запущенных стадиях заболевания когда как риск так и возможный положительный эффект терапии могут быть наиболее выражены.

Начальный интерес к радиологическим методикам, позволяющим деваскулирезировать опухоль, возник в 1970-х [104]. Существуют надежные доказательства, что деваскуляризация может уменьшать размер опухоли [105, 106] и использоваться для лечения кровотечения или болевого синдрома при НСС [107,108]. Все 6 ранних рандомизированных исследования посвященных хемоэмболизации в качестве первичного лечения НСС [109-114] не продемонстрировали увеличение выживаемости, хотя наблюдалось уменьшение размеров опухоли.

Все эти исследования включали в основном пациентов с крупными опухолями и тяжелым фоновым заболеванием печени, которое возможно маскировала преимущества лечения. Существуют свидетельства, полученные из не контролируемых исследований, что НСС более мелкого размера лучше отвечают на хемоэмболизацию [106]. Это было недавно подтверждено в работе изучавшей использование повторной хемолэмболизации липидолом и доксирубицином по сравнению с артериальной эмболизации без химиотерапии у пациентов с маленькой опухолью и хорошей функцией печени [115]. У 38 пациентов получавших хемоэмболизацию выживаемость была 63 % через два года после вмешательства по сравнению с 50 % (n=34) в группе эмболизации и 27 % (n=35) в группе лиц не получавших лечение. Это исследование подтвердило роль хемоэмболизации в лечении НСС, но его результаты применимы только к относительно небольшой группе пациентов, при подготовки исследования были обследованы 903 человека, а включено в него только 107 [112]. Это было подвержено в дальнейших рандомизированных исследованиях [116]. Также ясно, что пациенты с хорошим ответом на повторную хемоэмболизацию вероятнее всего имеют высокие шансы хорошего ответа и на абляционную терапию и, следовательно, в настоящее время требуются рандомизированные исследования, сравнивающие эти два подхода.

Побочными эффектами хемоэмболизации являются таковые используемых химиопрепаратов (обычно доксирубицин) в дополнении к осложнениям эмболизации артерии (боль, лихорадка, декомпенсация функций печени и, редко, инфаркт других органов) [117,118]. Серьезные осложнения возникают у 3-5 % пациентов. В небольшом числе работ комбинировались химиоэмболизация и введение этанола [119-121]. В настоящее время не существует данных позволяющих поддержать эту комбинацию.

Гормональное лечение тамоксифеном являлось предметом рандомизированных исследований. Начальные данные о положительном влиянии такого лечения на выживаемость у пациентов с неоперабельной НСС [122,123] не подтвердились в более крупных рандомизированных исследованиях [124-126]. Другие гормональные агенты (stilbestrol и flutamide) так же использовались при НСС, но доказательств их эффективности не существует. Некоторые авторы полагают, что гормонотерапия может быть эффективна в случае известного статуса эстрогеновых рецепторов [127-129] это вопрос является областью, в которой необходимы дальнейшие клинические испытания.

Внутривенная химиотерапия имеет очень ограниченную роль при лечении НСС. Наилучшей мототерапией является лечение доксирубицином с уровнем ответа в 10-15 % [130,131]. Более агрессивные режимы химиотерапии не только не улучшают результат, но и могут даже вызвать уменьшение сроков выживаемости пациентов [132, 133]. Все препараты, применяемые для химиотерапии при НСС, должны назначаться только в условиях клинических испытаний.

Терапия интерфероном может играть определенную роль в профилактике НСС у больных с циррозом вызванным гепатитом С. Существует теоретическая основа для такого лечения т.к. интерферон альфа имеет широкий спектр противоопухолевой активности и является апробированным методом лечения некоторых онкологических заболеваний крови. Первые работы, как из Японии так и Европы, продемонстрировали меньший риск развития НСС в группе пациентов с циррозом на фоне гепатита С получавших лечение интерфероном по сравнению с не леченными больными [134-137]. Этот результат был не зависим от антивирусного эффекта интерферона альфа, и уже наблюдался при сроках лечения в 3 месяца. Эти исследования не являлись рандомизированными и контролируемыми и носили в себе некоторую предвзятость. Существуют другие данные об отсутствии влияния интерферона на частоту развития опухоли [138, 139] и такая терапия, направленная на предупреждение развития опухоли в настоящее время может быть рекомендована только в качестве клинических испытаний. Используются и два других подхода к предупреждению развития опухоли – ретинойды и адаптивная иммунотерапия. Оба эти подхода использовались с целью предупреждения развития второй опухоли после резекции первичной опухоли или абляционной терапии. Адоптивная иммунотерапия с использование периферических лимфоцитов позволила значительно увеличить время выживания без рецидива [140]. Ретинойды и соединения участвующие в метаболизме витамина А являются веществами индуцирующими дифференцировку и обладающими гипопролиферативным эффектом. Одиночное исследование, посвященное использованию ретинола, продемонстрировало 20 % снижение в частоте развития вторичной опухоли у пациентов пролеченных чрескожным введением этанола [141]. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Интерферон использовался и для лечения НСС, а не лежащей в основе вирусной инфекции. В первом рандомизированном исследовании использование высоких доз интерферона альфа привело к улучшению показателей выживаемости [142], но более свежее рандомизированное исследование с применением более привычных дозировок интерферона альфа не продемонстрировало повышение выживаемости и сопровождалось высокой частотой возникновения побочных эффектов [143].

Одиночное рандомизированное исследование терапии октреотидом при НСС показало повышение выживаемости [144]. 58 пациентов были рандомизированны на октреотид 250 µg два раза в день или отсутствие лечения. Средняя продолжительность жизни в группе получавшей лечение составило 13 месяцев по сравнению с 4 в контрольной группе. Так же наблюдался значительный эффект на уровень AFP. Последующее исследование, включавшее 70 пациентов получавших октреотид длительного времени действия, не продемонстрировало достоверного увеличения выживаемости, повышения качества жизни или влияния на уровень AFP [145]. Необходимо продолжить изучение октреотида и его аналогов длительного действия при НСС.