Статьи: Синдром Линча

Полный текст статьи:

Первая опухоль толстой кишки диагностируется в возрасте 40–45 лет и, как правило (60–68%), локализована в правых отделах, тогда как при спорадическом КРР средний возраст пациентов составляет 69 лет и поражение правых отделов толстой кишки не превышает 30% [5, 7, 15, 16]. Частота метахронных раков толстой кишки при синдроме Линча высока и составляет 16% в первые 10 лет. В течение же 20 лет метахронные раки возникают у 41% больных. Обычно к 50 годам у данной группы пациентов развивается в среднем до трех аденоматозных полипов, которые малигнизируются примерно за 35 месяцев, в то время как для развития спорадического КРР требуется 10–15 лет. У большинства больных с синдромом Линча опухоли толстой кишки имеют низкую степень дифференцировки и представлены слизеобразующими аденокарциномами или перстневидно-клеточными раками, но в сравнении со случаями спорадического КРР отмечается лучшая выживаемость больных.

Кроме КРР у пациентов с синдромом Линча повышен риск развития опухолей других локализаций. Риск развития рака эндометрия составляет 50–71%, кроме того, повышены риски развития рака почечной лоханки мочевого пузыря, мочеточника, яичников, желудка, тонкой кишки. Риск развития рака молочной железы до конца не ясен и, по всей видимости, зависит от типа мутации в системе генов репарации ДНК [4]. Некоторые авторы ссылку отмечают риск развития рака предстательной железы в 2–2,5 раза выше, чем в общей популяции. Также отмечается повышение риска развития сарком, однако точные данные отсутствуют. Внешние признаки синдрома Линча отсутствуют. У части больных есть кожные проявления в виде кератоакантомы или пятен цвета кофе с молоком.

К редким вариантам синдрома Линча относят синдром Мюира — Торре и синдром Тюрко. Синдром Мюира — Торре диагностируется у семьи, в которой наряду с КРР присутствуют аденомы или аденокарциномы сальных желез и/или волосяных фолликулов. Для синдрома Тюрко характерно сочетание КРР с глиобластомами головного мозга [7, 12].

Патогенез развития синдрома Линча

Молекулярный патогенез развития КРР основывается на феномене накопления соматических мутаций, заключающегося в том, что на протяжении всей жизни организма в клетках накапливаются генетические мутации. Возникновение генетических мутаций происходит как спонтанно, так и под влиянием различных канцерогенных факторов. Единичные генетические повреждения компенсируются. К злокачественной трансформации клеток приводит накопление критического числа мутаций (5–6). В определенных случаях подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы — так называемые зародышевые, или герминогенные, мутации, которые передаются вертикальным путем от родителей. В результате все клетки организма будут содержать данный генетический дефект. Молекулярный патогенез злокачественной опухоли сокращается на одно звено, что объясняет очень высокую предрасположенность подобных пациентов к развитию злокачественных новообразований. Носителей герминогенных мутаций характеризует высокий риск развития онкологических заболеваний в более молодом возрасте (до 50 лет) и развития первично-множественных опухолей. Развитие синдрома Линча обусловлено наличием герминогенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).

Таблица 1. Частота встречаемости мутаций в генах репарации ДНК [3]

Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, то есть они проявляют так называемую микросателлитную нестабильность (МСН).

Данный феномен был открыт в 1993 году М. Региее. Автор не гуглится Известно, что МСН определяется более чем в 90% случаев синдрома Линча и только в 10–15% при спорадических формах КРР. Именно поэтому первым молекулярным тестом для диагностики синдрома Линча является тест на МСН. При наличии положительного результата теста данные случаи подвергаются детальному генетическому тестированию на герминальные мутации в генах репарации ДНК. Оно базируется на выявлении терминальных мутаций в генах репарации ДНК — в основном это четыре гена: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Материалом для генетического исследования могут служить биоптаты из опухоли (в том числе архивные), а также лейкоциты периферической крови [3].

Таким образом, диагностика синдрома Линча представляет собой сложную задачу и складывается из тщательного анализа семейного анамнеза с последующим проведением генетического тестирования. Это дорогое исследование, оно занимает много времени, поэтому генетическое тестирование всего населения провести практически невозможно, да и нецелесообразно [4, 7, 8]. При этом данные исследований свидетельствуют о недостаточной осведомленности врачей об этой патологии, из-за чего только небольшая часть пациентов направляется на медико-генетическое консультирование с последующим назначением соответствующего клинического мониторинга [15, 16].

Отбор пациентов для диагностики синдрома Линча

Первые критерии для поиска пациентов с синдромом Линча —Амстердамские критерии I — были выработаны в 1990 году Международной совместной группой по наследственному неполипозному КРР. Однако они были слишком строгими и в 1999 году были изменены в сторону большей чувствительности — таким образом были составлены Амстердамские критерии II.

1) Наличие трех или более родственников, один из которых имеет первую степень родства по отношению к остальным двум, с гистологически подтвержденными опухолями толстой кишки, эндометрия, тонкой кишки, мочеточника, почечной лоханки.

2) Семейный аденоматоз толстой кишки должен быть исключен.

3) Рак встретился как минимум в двух поколениях; развитие рака как минимум у одного родственника в возрасте моложе 50 лет.

В настоящее время в спектр опухолей, характерных для синдрома Линча, большинство экспертов склонны включать новообразования яичников, желудка, гепатобилиарной системы и мозга.

В 1996 году американскими исследователями были предложены оригинальные критерии, которые в 2004 году были пересмотрены (рекомендации Бетезсда (Bethesd’s) Bethesda Guidelines?, один из пунктов указывал на необходимость изучения МСН в опухолевом образце.

1) КРР, диагностированный у пациента моложе 50 лет.

2) Наличие у пациента синхронного или метахронного КРР либо других опухолей, ассоциированных с синдромом Линча, независимо от возраста.

3) Колоректальная опухоль с повышенным уровнем МСН у пациента моложе 60 лет.

4) КРР у пациента и случаи опухоли, ассоциированной с синдромом Линча, у его родственников первой степени родства в возрасте до 50 лет.

5) КРР у пациента и его родственников из двух и более поколений (независимо от возраста).

На сегодняшний день для поиска пациентов с синдромом Линча принято использовать Амстердамские критерии II и пересмотренные рекомендации Бетезсда. Приводятся данные, что чувствительность Амстердамских критериев II составляет 22% при специфичности 98%. При этом чувствительность и специфичность рекомендаций Бетезда составляют 82 и 77% соответственно. Таким образом, проводится дальнейшая разработка критериев поиска пациентов с синдромом Линча [3–7, 10, 12].

В 2009 году Ф. Кастринос и соавторы предложили для поиска пациентов с синдромом Линча небольшую анкету, которая включала всего три вопроса:

1) У вас есть родственник первой степени (мать, отец, брат, сестра или ребенок) с любым из следующих диагнозов в возрасте до 50 лет: рак толстой кишки, матки, яичников, тонкой кишки, мочевыводящих путей (почек, мочеточников, мочевого пузыря), желчных протоков, поджелудочной железы или мозга?

2) Был ли у вас один из следующих диагнозов в возрасте до 50 лет: рак толстой кишки; полипы толстой кишки?

3) Было ли в вашей семье три или более случаев КРР?

При положительном ответе на любой из этих вопросов респонденту предлагалось клиническое и генетическое исследование. Чувствительность анкеты составила 77%.

В Государственном научном центре колопроктологии имени А. Н. Рыжих, в 2014 году ввели два критерия в дополнение к рекомендациям Бетезсда, применимые к населению РФ. Первый: КРР у пациента в возрасте до 42 лет и наличие в опухоли МСН. Второй: пациент с выявленной МСН в опухоли толстой кишки, у которого есть еще два родственника с подобным поражением. Эффективность первого критерия — 60%, второго — 85,7% [6, 7]. Почему ссылки красным?

К настоящему времени для поиска пациентов с синдромом Линча предложено несколько компьютерных программ с различной степенью чувствительности и специфичности. Анализ точности модели PREMM, изучающей пол пациента, персональную и семейную историю КРР, эндометрия и других опухолей и рассчитывающей вероятность обнаружения мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК MLH1, MSH2, MSH6, выявил, что она обладает наибольшей чувствительностью (90%) при специфичности 67%. Поэтому использование данной модели для оценки риска развития синдрома Линча в общей популяции считается экономически эффективным [7].

Клинический мониторинг и лечебная тактика при синдроме Линча

Таблица 2. Рекомендации по наблюдению за родственниками пациентов с синдромом Линча [7]

Подготовка к колоноскопии пациентов с синдромом Линча

В результате многочисленных исследований установлено значительное положительное влияние профилактического обследования пациентов высокой группы риска как на своевременность выявления КРР, так и на отдаленные результаты лечения. Основа скрининга КРР при синдроме Линча — колоноскопия. Отмечено, что наибольшее количество новообразований толстой кишки у данной группы пациентов развивается в правых отделах, наиболее подверженных недостаточной подготовке. При этом малигнизация неоплазий у пациентов с мутацией генов системы репарации ДКН развивается в короткие сроки (до 35 месяцев), что обусловливает необходимость прецизионного осмотра слизистой толстой кишки с целью выявления и удаления всех поверхностных эпителиальных новообразований [5, 7, 9, 10, 12, 14, 15]. Таким образом, следует уделять особое внимание качеству подготовки толстой кишки к эндоскопическому исследованию. В 2014 году был проведен метаанализ, включивший 11 исследований, целью которого было сравнение малообъемного полиэтиленгликоля (ПЭГ) в комбинации с аскорбиновой кислотой (АК) — «МОВИПРЕП»^® — и ПЭГ стандартного объема (4 л) в качестве препаратов для подготовки кишечника к колоноскопии. Метаанализ выявил, что частота нежелательных явлений — рвоты и тошноты — на фоне подготовки малообъемным ПЭГ в комбинации с АК по сравнению с ПЭГ стандартного объема была ниже. Согласно воронкообразному графику значимых систематических ошибок не выявлено. Таким образом, малообъемный ПЭГ в комбинации с АК не менее эффективен для очистки кишечника в качестве средства подготовки кишечника к колоноскопии, более приемлем для пациентов и характеризуется меньшей частотой нежелательных явлений по сравнению с ПЭГ стандартного объема [17]. В исследовании 2015 года, посвященном сравнению эффективности и безопасности применения комбинированного двухлитрового препарата ПЭГ с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»^®, Norgine) и препарата на основе пикосульфата натрия с цитратом магния («ПИКОПРЕП»^®), показана более высокая эффективность первого для выявления полипов правых отделов толстой кишки и одинаковая эффективность для выявления злокачественных новообразований [11]. Таким образом, для подготовки пациентов с синдромом Линча к скрининговым колоноскопиям следует рассматривать использование малообъемного препарата полиэтиленгликоля с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»^®, Norgine) в сплит-дозе или одноэтапно в день исследования. Схемы подготовки в режиме приема всего объема препарата можно как-то короче сказать? Очень сложно для очистки кишечника накануне вечером использоваться не должны в связи с неудовлетворительными результатами подготовки правых отделов толстой кишки, что отражено в рекомендациях Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) [1, 2, 18].