Перевод и редактирование статьи на русский язык – Тергеусизов С.М.
Взаимосвязь между раком желудка, его предраковыми изменениями
и желчным рефлюксом: ретроспективное исследование
Дан Ли (1), Цзянь Чжан(2), Вэнь Чжу Яо (1), Дун Линь Чжан(3), Чэн Чэн Фэн(1), Ци Хэ(1), Хуань Хуань Лу(1), Я Пин Цао (1), Цзиэ Ван(1), Инь Ци(1), Си Ран Ву (2),На Ван(2), Цзин Чжао (4), Ионг Цюань Ши(1,2).
1. Медицинский университет Сиана, Сиань, провинция Шаньси, Китай
2. Государственная ключевая лаборатория по биологии рака, Национальный клинический исследовательский центр по болезням пищеварительной системы, Больница заболеваний пищеварительной системы Сианьцзин, Военно-медицинская академия военно-воздушных сил , Сиань, провинция Шаньси, Китай
3. Отделение общей медицины, Первая аффилированная больница Медицинского университета Сиана, Сиань, провинция Шаньси, Китай
4. Отделение гастроэнтерологии, Вторая аффилированная больница Университета Сианьцзяотун, Сиань, провинция Шаньси, Китай
Адрес для переписки:
Ионг Цюань Ши, Государственная ключевая лаборатория по биологии рака, Национальный клинический исследовательский центр по болезням пищеварительной системы, Больница заболеваний пищеварительной системы Сианьцзин, Военно-медицинская академия военно-воздушных сил,
127 Западная дорога Чангле, Сиань, провинция Шаньси, 710032, Китай. Электронная почта: shiyquan@fmmu.edu.cn
Информация о финансировании
Проект инновационной научно-технической команды провинции Шаньси, Грант/Номер награды: 2018TD-003
Цель: Оценить взаимосвязь между раком желудка (РЖ), предраковыми изменениями и желчным рефлюксом.
Методы: Проанализированы медицинские записи 30 465 участников, прошедших гастроскопию с января по декабрь 2018 года в нашем центре.
Были записаны их возраст, пол, время проведения эндоскопии, эндоскопический / гистологический диагноз и степень желчного рефлюкса. Участники были дополнительно разделены на группы хронического гастрита
(n = 27 807), группу предраковых изменений (n = 1943) и группу РЖ (n = 715). Проведены тесты χ2 и иерархические анализы.
Результаты: У пациентов в возрасте 18-27 лет была более высокая частота желчного рефлюкса по сравнению с теми, кто был в возрасте 28-37 и 68-75 лет (P < 0,001), в то время как не было отличия между пациентами младше 50 лет и теми, кто старше 50 лет (P = 0,639). У мужчин частота желчного рефлюкса была ниже, чем у женщин (P < 0,001). Частота желчного рефлюкса не различалась в зависимости от месяца, времени года или полугодия
(все P > 0,05), но различалась между утренним и вечерним временем проведения эндоскопии (P = 0,000). Существовала взаимосвязь между степенью заболевания слизистой оболочки желудка и типом желчного рефлюкса
(r = 0,171).
После исключения влияния пола, возраста и времени эндоскопии на желчной рефлюкс, частота желчного рефлюкса при хроническом гастрите и предраковых изменениях была ниже, чем при РЖ (P < 0,01).
Выводы: Желчной рефлюкс может быть фактором риска развития рака желудка и предраковых изменений. Высокая степень желчного рефлюкса может быть связана с прогрессированием заболеваний слизистой оболочки желудка.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА
желчной рефлюкс, опухоли желудка, гастрит, кишечная метаплазия, предраковые изменения
1 | ВВЕДЕНИЕ
Рака желудка (РЖ), пятая по распространенности злокачественная опухоль в мире, в 2018 году было диагностировано более одного миллиона новых случаев; при этом уровень смертности от рака желудка является третьим по частоте (что эквивалентно одной смерти на каждые 12 смертей в мире).¹
В Китае также высоки инцидентность и смертность от РЖ.²
Согласно каскаду Корреа, несмотря на свою сложную этиологию,
РЖ обычно начинается с атрофического гастрита, кишечной метаплазии или атипичной гиперплазии и прогрессирует к карциногенезу.³
Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori), возраст пациента, пол, раса, генетическое наследие, пищевые привычки и психологические факторы являются факторами риска, связанными с возникновением и развитием РЖ.4
Почти 90% пациентов с некардиальным РЖ инфицированы H. Pylori.5
Систематические обзоры и мета-анализы показали, что искоренение (эрадикация) H. pylori эффективно снижает инцидент РЖ на 34%-54%.6,7
Другие исследования выявили, что эрадикация H. pylori может частично обратить атрофию желудка, но не может обратить кишечную метаплазию.8,9
Таким образом, эрадикация H. pylori не может полностью предотвратить возникновение РЖ. Мы считаем, что есть другие важные факторы, влияющие на возникновение РЖ, помимо инфекции H. pylori.
Дуоденогастральный рефлюкс, также известный как желчный рефлюкс, относится к обратному току содержимого двенадцатиперстной кишки, включая желчь, панкреатический сок и дуоденальный сок, в желудок. Это общее патофизиологическое явление в пищеварительном тракте. Считается, что желчь является основным компонентом двенадцатиперстной кишки. Установлено, что желчный рефлюкс тесно связан с воспалением верхнего пищеварительного тракта, развитием язв, кишечной метаплазией и карциномой.10-12
Предыдущее исследование среди 2283 пациентов показало, что высокие уровни рефлюкса желчных кислот связаны с повышенным риском кишечной метаплазии12.
Таким образом, у нас было предположение, что желчный рефлюкс может играть важную роль в возникновении и развитии РЖ и предраковых изменений. Поэтому мы провели это исследование для оценки связи между желчным рефлюксом и РЖ, а также предраковыми изменениями.
2 | УЧАСТНИКИ И МЕТОДЫ
2.1 | Участники
Мы провели ретроспективный анализ медицинских записей 36 179 человек, прошедших гастроскопию без наркоза с января 2018 года по декабрь 2018 года в нашей больнице. Были включены взрослые пациенты в возрасте от 18 до 75 лет, у которых был установлен эндоскопически или гистологически подтвержденный хронический гастрит и /или кишечная метаплазия, легкое или умеренное атипичное гиперплазирование, или у тех, у кого имелся подтвержденный диагноз РЖ.
Критериями исключения были:
(a) наличие доброкачественных язв желудка или двенадцатиперстной кишки
(n = 2042);
(b) проведенная хирургия верхнего пищеварительного тракта (n = 1381);
(c) наличие рака пищевода (n = 459), лимфомы слизистой оболочки желудка (MALT) или стромальных опухолей (n = 42), или рака двенадцатиперстной кишки (n = 28);
(d) острое повреждение верхнего пищеварительного тракта (n = 152);
(e) задержка содержимого желудка (n = 236);
(f) нечеткая идентификация слизистой оболочки или отсутствие слизи при гастроскопии (n = 1374).
В итоге, общее число включенных в анализ пациентов составило 30 465. Протокол исследования был утвержден Институциональным комитетом
по этике нашей больницы и проводился в соответствии с Хельсинской декларацией. Письменное информированное согласие от включенных пациентов не требовалось из-за ретроспективного характера данного исследования.
2.2 | Диагностика и группировка пациентов
Всем пациентам была проведена эндоскопия в белом свете (WLE); для тех,
у кого были подозрения на аномальные результаты при WLE, выполнялась узкоспектральная визуализация для дальнейшей идентификации поражений.
Для пациентов с высоким подозрением на наличие РЖ при эндоскопии место взятия биопсии и количество биопсийных образцов определялись эндоскопистом в соответствии с местоположением и размером очага.
Пять биопсийных образцов (два из тела желудка, один из угла желудка и два из антрума желудка) брались у пациентов без РЖ с явной кишечной метаплазией при гастроскопии на основе новой Сиднейской системы классификации хронического гастрита. У пациентов без РЖ, у которых при эндоскопии обнаружены явные очаги, отличные от кишечной метаплазии, такие как локализованные эрозии, участки измененного цвета и поверхностные выпячивания, количество биопсийных образцов определялось эндоскопистом
и могло составлять от одного до пяти; биопсия не выполнялась, если при эндоскопии не было обнаружено явных очагов поражения.
Затем участников исследования разделили на три группы:
(а) группа хронического гастрита (n = 27 807), включая пациентов с диагнозом хронический атрофический гастрит или хронический неатрофический гастрит, без предраковых изменений при гастроскопии и гистологическом исследовании;
(б) группа предраковых изменений (n = 1943), включая пациентов с кишечной метаплазией или атипической гиперплазией от легкой до умеренной степени, после исключения тех, у кого гистологически было диагностировано тяжелое атипичное гиперплазирование;
(в) группа РЖ (n = 715).13,14
Регистрировали идентификационный номер, возраст и пол пациентов, время и результаты эндоскопии, их диагноз и степень желчного рефлюкса.
Блок-схема дизайна исследования представлена на Рисунке 1.
Рисунок 1 Схема регистрации участников
2.3 | Эндоскопические находки и степень желчного рефлюкса
Все эндоскопические изображения были просмотрены двумя эндоскопистами. Степень желчного рефлюкса классифицировали в зависимости от состояния слизистой оболочки при гастроскопии следующим образом:
желчного рефлюкса нет, слизистая оболочка прозрачная;
желчный рефлюкс I степени, слизистое озерцо светло-желтого цвета;
желчный рефлюкс II степени, желтовато-зеленое слизистое озерцо;
желчный рефлюкс III степени, темно-желтое, вязкое и мутное слизистое озерцо с наличием желчных пятен.15
Некоторые пациенты, у которых диагностировали транзиторный (преходящий) желчный рефлюкс, т.е. свежий желчный рефлюкс, проявляющийся как желчный рефлюкс плавающий в озерце слизи, также проходили лечение, хотя они классифицировались как свободные от желчи (Рисунок 2).
Степени желчного рефлюкса.
А - желчный рефлюкс I степени; В - желчный рефлюкс II степени;
С - желчный рефлюкс III степени; D - преходящий желчный рефлюкс
[Цветной рисунок можно посмотреть на сайте wileyonlinelibrary.com ]
2.4 | Статистический анализ
Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS версии 23.0 (IBM, Армонк, Нью-Йорк, США). Непрерывные переменные выражались как среднее ± стандартное отклонение, тогда как категориальные переменные выражались в числах и процентах или частотах. Тест χ 2 использовался для сравнения частоты рефлюкса желчи между группами, а однофакторный дисперсионный анализ использовался для сравнения непрерывных переменных. Использовали коэффициент корреляции Спирмена и оценивали связь между РЖ или предраковыми поражениями и степенью рефлюкса желчи. Значение P <0,05 считалось статистически значимым.
3 | РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1 | Желчный рефлюкс и его связь с возрастом, полом, временем года и
временем голодания
Среди всех 30 465 пациентов у 6235 был диагностирован рефлюкс желчи,
что составляет общую частоту 20,5%. Взаимосвязь между рефлюксом желчи
и возрастом путем сравнения частоты рефлюкса желчи среди групп А, шести разных возрастных групп и группы В, 18-<50 лет и 50-<75 лет, показана на Рисунке 3.
Общая частота рефлюкса желчи была самой высокой (34,9%) среди пациентов
в возрасте 18-27 лет, за ними следовали пациенты в возрасте 68-75 лет (23,4%) и 28-37 лет (23,3%) соответственно. Наименьшая частота рефлюкса желчи наблюдалась у пациентов в возрасте от 38 до 47 лет (17,2%).
Между шестью возрастными группами наблюдались статистически значимые различия (P <0,001). Однако частота рефлюкса желчи существенно не различалась между пациентами в возрасте 18-<50 лет и лицами в возрасте
50-<75 лет (20,6% против 20,4%, P = 0,639).
Мы проанализировали влияние пола на частоту рефлюкса желчи и установили, что рефлюкс желчи выявлен у 3099 (19,7%) из 15 742 пациентов мужского пола и у 3136 (21,3%) из 14 723 пациенток женского пола.
Этот показатель у мужчин был значительно ниже, чем у женщин (P <0,001).
Затем мы разделили время, когда проводилась гастроскопия (например, время натощак), утром с (8:00-11:30) и после обеда с (13:00-16:00).
Всего 17 761 пациент прошел гастроскопию утром, из которых 3185 имели желчный рефлюкс, с частотой 17,9%. Из 12 704 пациентов, которым была проведена гастроскопия во второй половине дня, у 3050 имелся желчный рефлюкс, а частота желчного рефлюкса составила 24,0%. Была заметная разница в частоте рефлюкса желчи между утренней и дневной группами (P <0,001).
Как показано на рисунке 4, не было заметной разницы в частоте желчного рефлюкса в разные месяцы (P = 0,240) и времена года (P = 0,213), а также между январем и июлем и июлем и декабрем (P = 0,157).
Частота желчного рефлюкса в А, разные месяцы; Б — весна-зима;
и C, январь-июнь и июль-декабрь.
3.2 | ВЛИЯНИЕ ЖЕЛЧНОГО РЕФЛЮКСА НА СЛИЗИСТУЮ
ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА
3.2.1 | Слизистые поражения
Связь между желчным рефлюксом и слизистыми поражениями желудка
Как показано в Таблице 1,частота желчного рефлюкса в группе хронического гастрита (18,4% [5118/27807] против 57,3% [410/715]) и группе предраковых изменений (36,4% [707/1943] против 57,3% [410/715]) была значительно ниже, чем в группе с РЖ (в обоих случаях P < 0,001).
Желчный рефлюкс в группе хронического гастрита также был значительно реже, чем в группе с предраковыми изменениями (P < 0,001). Затем был использован анализ корреляции Спирмена для определения наличия линейной зависимости между слизистыми поражениями желудка и степенью желчного рефлюкса.
Как показано в Таблице 2. Коэффициент корреляции Спирмена между степенью желчного рефлюкса и тремя группами составил 0,171 (P < 0,01), что указывает на положительную корреляцию между степенью желчного рефлюкса и тяжестью слизистых поражений желудка.
3.2.2 | Исключение влияния пола, возраста и времени натощак на
желчный рефлюкс
Как показано в Таблице 1, между тремя группами были заметные различия по полу и возрасту. Поэтому мы дополнительно исследовали частоту рефлюкса желчи при стратификации по возрасту и полу пациентов. Независимо от возраста пациентов (Таблица 3) и пола (Таблица 4), частота рефлюкса желчи при хроническом гастрите и предраковых поражениях была заметно ниже, чем при РЖ. Более того, частота рефлюкса желчи в группе предраковых поражений была значительно выше, чем в группе хронического гастрита.
Поскольку известно, что рефлюкс желчи связан со временем голодания, мы провели стратифицированный анализ, основанный на утреннем и дневном голодании. Как показано в таблице Таблица5, независимо от времени проведения гастроскопии, частота рефлюкса желчи в трех группах заметно различалась (Р < 0,01). В группе с РЖ наблюдался самый высокий уровень рефлюкса желчи (утром: 57,0% и днем: 57,7%), за ней следовала группа предраковых поражений (утром: 34,9% и днем: 38,3%). В группе хронического гастрита была самая низкая частота рефлюкса желчи (утром: 15,9% и днем: 22,0%). Частота рефлюкса желчи в группах хронического гастрита и предраковых поражений была достоверно ниже, чем в группе с РЖ (P < 0,01 и P < 0,001 соответственно). При этом частота желчного рефлюкса в группе предракового поражения была выше, чем в группе хронического гастрита, и разница была статистически значимой (P < 0,01). Эти результаты позволяют предположить, что рефлюкс желчи может быть фактором риска поражения слизистой оболочки желудка и не зависит от возраста, пола и времени голодания.
4 | ДИСКУССИЯ
Множество исследований посвящены вопросу о том, связан ли желчный рефлюкс с заболеваниями желудка. В 1968 году было отмечено, что желчные кислоты могут разрушать слизистую оболочку желудка.16
Степень повреждения слизистой оболочки желудка, вызванная желчными кислотами, увеличивается при снижении рН желудочного сока. 17
Кроме того, некоторые исследования показали, что желчный рефлюкс играет роль в развитии резидуального (остаточного) рака желудка после частичной гастрэктомии, 18,19 особенно у пациентов, прошедших процедуру Бильрот II.20 Также было отмечено, что желчный рефлюкс после гастрэктомии по Бильрот II может быть важным фактором риска для резидуального рака желудка. 21
Однако связь между желчным рефлюксом и раком желудка требует дальнейшего исследования.
Желчный рефлюкс обычно разделяют на первичный и вторичный рефлюкс. Рефлюкс желчи у пациентов, ранее не переносивших гастродуоденальные операции, определяется как первичный рефлюкс желчи, а у пациентов после операций на желудке - как вторичный рефлюкс желчи. У всех пациентов в нашем исследовании имелся первичный желчный рефлюкс. Наши результаты показывают, что рефлюкс желчи зависит от возраста, пола пациентов и времени голодания. Частота рефлюкса желчи у мужчин была значительно ниже, чем у женщин. Аналогичным образом, этот показатель был ниже у пациентов среднего возраста, чем у молодых и пожилых пациентов. Кроме того, частота рефлюкса желчи была ниже у пациентов, которым проводилась эндоскопия утром, чем у пациентов, которым проводилась эндоскопия во второй половине дня. Достоверной связи между месяцем проведения гастроскопии и желчным рефлюксом не выявлено. Частота желчного рефлюкса постепенно увеличивалась от группы хронического гастрита к группе с предраковыми поражениями и к группе с РЖ. После стратификации факторов пола, возраста и времени голодания, были получены аналогичные результаты. Более того, мы обнаружили, что более высокая степень рефлюкса желчи связана с более тяжелым повреждением слизистой оболочки желудка. Однако частота рефлюкса желчи в нашем исследовании была самой высокой среди молодых женщин, а РЖ чаще встречался у пожилых мужчин. Это может быть связано с другими факторами риска, такими как генетический фон. Наши результаты показывают, что рефлюкс желчи может быть фактором риска РЖ. Поэтому крайне важно обеспечить профилактические меры для людей с высоким риском рефлюкса желчи.
Отношение между желчным рефлюксом и инфекцией H. pylori остается неясным. Одно исследование показало, что желчные кислоты, оставшиеся в желудочном соке, могут способствовать заживлению язвы и тормозить рост H. Pylori. 22 Другое исследование по этапам кардиального рака выявило, что в условиях низкой кислотности среды высокие концентрации растворимых желчных кислот могут действовать как бактерициды для H. pylori в антруме. 23 Однако исследование воспаления остаточного желудка после гастрэктомии показало, что желчный рефлюкс не связан с тяжестью хронического и активного воспалительного клеточного инфильтрата или инфекцией H. pylori.24 Желчные кислоты могут влиять на степень атрофии слизистой оболочки желудка независимо от инфекции H. pylori. 12 Контрольное исследование указывает на то, что инфекция H. pylori была выявлена у 35,8% пациентов с гастритом, сопровождающимся желчным рефлюксом, и у 73,0% пациентов с раком желудка25.
Не было проведено никаких исследований, сообщающих о связи между семейной анамнезом рака желудка и желчным рефлюксом. Поэтому мы приходим к выводу, что инфекция H. pylori, семейный анамнез и желчный рефлюкс могут быть независимыми друг от друга, и предполагаем, что все три являются независимыми факторами риска рака желудка. Следовательно, мы считаем, что отсутствие информации об инфекции H. pylori и семейный анамнез в нашем исследовании не влияет на наши результаты.
Интестинальная метаплазия наиболее распространена среди пациентов с инфекцией H. pylori и высокой концентрацией желчных кислот в желудочном соке. Была обнаружена положительная взаимосвязь между желчным рефлюксом, тяжестью атрофии железистой ткани и хронического воспаления, тяжестью воспаления собственной пластинки и фовеолярной гиперплазией.26
В другом исследовании выявился высокий индекс желчного рефлюкса, как значимый независимый фактор, связанный с интестинальной метаплазией в кардии. 27 Мацухиса и Цукуи не смогли найти связь между рефлюксирующимися желчными кислотами и атрофией или интестинальной метаплазией в группе с положительной инфекцией H. pylori; напротив, интестинальная метаплазия была более распространена в группе с высокой концентрацией рефлюксирующих желчных кислот при отрицательной инфекции H. Pylori.28 Показано, что высокие концентрации желчных кислот в желудочном соке связаны с повышенным риском кишечной (интестинальной) метаплазии.12 Ванг и соавторы сообщили, что хронический желчный рефлюкс может вызвать значительное гиперплазирование железистой ткани и расширение желудочных желез, способствуя формированию рака желудка, и что кишечная метаплазия и язвы в желудке являются редкими. 29
Однако многие клинические исследования имеют небольшие объемы выборки и ограничены хроническим гастритом или интестинальной метаплазией.
В частности, нет комплексных исследований, сообщающих о взаимосвязи между желчным рефлюксом и гастритом, предраковыми изменениями и раком желудка. В то время как наше исследование включало в себя более крупные выборки, что может предоставить более высокий уровень клинического доказательства. Были выявлены некоторые ограничения нашего исследования.
Во-первых, из-за его ретроспективного дизайна данные пациентов были не полными, отсутствовала информация, такая как инфекция H. pylori, образ жизни и генетический фон.
Во-вторых, некоторые пациенты могли иметь предраковые изменения, но ошибочно попали в группу с хроническим гастритом, потому что им не делали биопсию. Однако это, вероятно, не существенно влияло на наши результаты, поскольку частота желчного рефлюкса была все равно выше у тех, у кого были предраковые изменения, чем в группе с хроническим гастритом.
В-третьих, это было одним центральным исследованием; следовательно, наши результаты имеют ограниченную обобщаемость, и нельзя исключить влияние других факторов риска, кроме желчного рефлюкса, на рак желудка. Поэтому требуются крупные кросс-секционные исследования для определения, является ли желчный рефлюкс независимым фактором риска для рака желудка и какую роль он может играть в прогрессии предраковых изменений и рака желудка.
В заключение, желчный рефлюкс тесно связан с развитием рака желудка и его предраковыми изменениями и может быть независимым фактором риска для рака желудка. Более высокая частота желчного рефлюкса может быть связана с повышенным риском рака желудка и предраковыми изменениями.
Врачи должны уделять больше внимания пациентам с желчным рефлюксом с целью предотвращения возникновения рака желудка и предраковых изменений.
БЛАГОДАРНОСТИ
Мы хотели бы поблагодарить весь персонал больницы Синцзин за их огромный вклад в наше исследование. Наше исследование было поддержано Проектом инновационной команды по науке и технологии провинции Шаньси (номер 2018TD-003).
.
.jpg)
.png)
Комментарии