Статьи: «Серологическая биопсия» и скрининг рака желудка. БОРДИН Д.С. 2014

Высокая заболеваемость и смертность от рака желудка в России определяют актуальность выработки национальной стратегии скрининга рака и пренеопластических заболеваний желудка, прежде всего атрофического гастрита. Обзор литературы демонстрирует, что наилучшим неинвазивным методом выявления лиц с высоким риском рака желудка признаны серологические тесты для диагностики H. pylori и маркеров атрофии пепсиногенов. Эрадикация H. pylori является наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка.

Ключевые слова: скрининг рака желудка, атрофический гастрит, гастропанель, H. pylori, пепсиноген.

Контактная информация

Бордин Дмитрий Станиславович — д.м.н., зав. отделом патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы, главный внештатный гастроэнтеролог ДЗ г. Москвы в ВАО г. Москвы, e-mail: d.bordin@mknc.ru Бяхов Михаил Юрьевич — профессор, доктор медицинских наук, заместитель директора по онкологии ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы, e-mail: m.byakhov@mknc.ru Федуленкова Людмила Викторовна — кандидат медицинских наук, врач-гастроэнтеролог отделения патологии верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы, e-mail: Ludafedulencova@mail.ru

Рак желудка остается одной из лидирующих причин смерти от онкологических заболеваний в мире. Ежегодно фиксируется около одного миллиона новых случаев рака желудка. Так, в 2008 году было зарегистрировано 989 000 случаев рака желудка (640 000 у мужчин и 349 000 у женщин), занявшего четвертое место в структуре онкологической заболеваемости в мире. При этом рак желудка находится на втором месте в структуре онкологической смертности у обоих полов (738 000 смертельных исходов) [1].

В Российской Федерации рак желудка также занимает четвертое место среди всех злокачественных опухолей по заболеваемости и второе по смертности. В 2011 г. выявлено 38 318 новых случаев рака желудка. Заболеваемость составила 26,8 на 100 000 населения, и заняла 4 место (7,3%) в структуре онкозаболеваний. Умерло 33 213 человек. Смертность -23,2 на 100 000 населения, 2-е место (11,5%) у мужчин (12,3%), и у женщин (10,5%) [2]. Это характерно для всех регионов без исключения. По статистике Департамента здравоохранения города Москвы только в одном Восточном административном округе в 2012 г. зарегистрировано 268 случаев впервые выявленного рака желудка, в 2013 г. данный показатель вырос до 315.

В 1994 году экспертная группа IARC (Международное Агентство по изучению рака) признала H. pylori канцерогеном 1 типа у человека. Консенсус «Маастрихт-4» констатировал, что H. pylori является наиболее важным фактором риска рака желудка, а эрадикация H. pylori является наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка [3].

К настоящему времени раскрыты механизмы индуцированного H. pylori канцерогенеза, такие как аномальная активация экспрессии индуцированной цитидиндезаминазы, двойные разрывы цепочек ДНК, нарушения адекватного синтеза ДНК и аномальное метилирование ДНК. Получена доказательная база, что не менее 95% случаев рака этиологически связаны с H. pylori. Множество исследований подтвердили и расширили представления о ведущей роли в патогенезе рака желудка атрофи-ческого гастрита, сопровождаемого снижением секреции соляной кислоты и изменениями микрофлоры желудка. Разработаны методы стратификации риска развития рака на основе использования данных эндоскопических и гистологических исследований, а также неинва-зивной диагностики (серологического тестирования уровней пепсиногена и выявления H. pylori). Доказано, что эрадикация H. pylori останавливает прогрессирование повреждения слизистой оболочки на стадии до развития атрофии, следовательно, лечение инфекции наиболее эффективно у пациентов с неатро-фическим гастритом. После эрадикации инфекции у больных с развившейся атрофией сохраняется риск развития рака желудка, пропорциональный степени и тяжести атрофиче-ского гастрита. Первичная и вторичная профилактика рака начинаются с эрадикации H. pylori и стратификации риска рака желудка с целью выявления и последующего динамического наблюдения лиц, подверженных более высокому риску в рамках программы вторичной профилактики. В странах с высокой заболеваемостью раком желудка (более 20 на 100 000) эффективной признана массовая эрадикация H. pylori. Такая программа реализуется в Японии в сочетании с последующим наблюдением за лицами с высоким риском. Продолжается разработка совершенствования рекомендаций по проведению на практике программ первичной и вторичной профилактики рака желудка с целью повышения их экономической эффективности [4].

В экономически развитых государствах в последние десятилетия наблюдается заметное снижение частоты рака желудка, обусловленное улучшением условий жизни и снижением распространенности H. pylori [5].

Россия относится к странам с высокой распространенностью H. pylori. У взрослых в разных регионах страны она находится на уровне 60-90%. В Москве распространенность H. pylori составляет 60,7% [6], в Санкт-Петербурге -63,6% [7], в Восточной Сибири -около 90% [8]. О. В. Решетников и соавт. при многолетних исследованиях H. pylori у коренных и пришлых жителей Сибири отмечают высокую ее распространенность и отсутствие динамики за 10-летний период. Так, в Новосибирске в 1995 г. H. pylori выявлялся у 86,8% обследованных, а в 2005 г. - у 87,5%. В Тыве, на Чукотке, в Якутске и Ханты-Мансийске распространенность H. pylori составляет 82,7%, 76,5%, 69,6% и 77,4%, соответственно [9].

H. pylori - спиралевидная, с несколькими жгутиками, микроаэрофильная, грамотри-цательная, оксидазо и каталазоположитель-ная, уреазопродуцирующая бактерия. Уреаза расщепляет мочевину, благодаря чему вокруг микроба образуется слой аммиака и СО2, предупреждающий его гибель при контакте с соляной кислотой желудка. Кроме того от повреждающего действия кислоты бактерии защищает расположение под слоем слизи, где ионы водорода нейтрализованы пристеночной секрецией бикарбонатов. Вырабатываемые H. pylori супероксиддисмутаза и каталаза препятствуют фагоцитозу.

Известно, что H. pylori локализуется в ан-тральном отделе желудка, где существуют оптимальные условия для его обитания (рН 4,0-6,0). Хронический антральный гастрит, вызываемый H. pylori, был воспроизведен в эксперименте на животных и у человека, он уменьшается или исчезает после антибактериальной терапии. H. pylori вызывает повреждение эпителия слизистой оболочки желудка (СОЖ) как непосредственно (ферменты, аммиак), так и опосредованно в результате ответа хозяина с участием иммунных факторов защиты и биологически активных веществ воспаления (гистамин, токсические радикалы кислорода и др.). Показано, что H. pylori стимулирует и поддерживает пере-кисное окисление липидов, которое способствует развитию и течению воспалительного и деструктивного процессов в слизистой оболочке желудка. Среди наиболее важных патогенных свойств бактерии ее адгезивность, наибольшая у CagA+ и VacA+ штаммов. Хронический ан-тральный гастрит протекает с гиперсекрецией соляной кислоты, обусловленной нарушением H. pylori регуляции кислотообразования через механизм обратной связи посредством постоянной стимуляции G-клеток. При этом многократно повышается риск развития дуоденальной язвы. При фундальном гастрите с атрофией наблюдается низкая секреция кислоты и повышенный риск возникновения язвы желудка и дистального рака желудка [10].

Атрофический гастрит является следствием естественного течения длительно существующего хронического гастрита, вызванного инфекцией H. pylori. Так, в ходе 10-летнего проспективного исследования больных хроническим активным гастритом, ассоциированным с H. pylori, атрофия была выявлена у 6% больных через 2 года, у 22% через 4 года, у 34% через 6 лет и у 43% через 10 лет наблюдения, при этом в группе контроля (H. pylori негативные) атрофия не развивалась [11]. Частота атрофическо-го гастрита увеличивается с возрастом.

Атрофический гастрит рассматривается в качестве ступени каскада Корреа - последовательности изменений слизистой оболочки желудка, включающей хронический поверхностный гастрит, атрофический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию, приводящей к раку [12]. Риск развития рака желудка повышается по мере нарастания тяжести атрофического гастрита, причем эта вероятность прямопропор-циональна степени атрофических изменений, выявляемых одновременно в антральном отделе и в теле желудка [13], в особенности при наличии метаплазии [14]. В целом, длительное течение гастрита, вызванного H.pylori, повышает риск рака желудка в 6 раз [15].

Эрадикация H. pylori улучшает показатели клеточного обновления, отношение апоптоза к пролиферации эпителиоцитов, обеспечивает возможность обратного развития атрофии [16]. Мета-анализ 12 исследований (2658 больных) показал, что устранение H. pylori способствует выраженному уменьшению атрофии в теле желудка, но не в антральном отделе, и не оказывает влияния на кишечную метаплазию [17]. Вот почему консенсус «Маастрихт-4» отмечает, что наилучшие результаты канцеропревенции достигнуты в группе больных, у которых эрадика-ция H. pylori проводилась до появления первых признаков атрофии СОЖ.

Традиционно основным морфологическим критерием атрофического гастрита является наличие атрофии слизистой оболочки, которая характеризуется уменьшением количества нормальных желез [18]. В ее основе лежит нарушение синхронности фаз клеточного обновления - пролиферации, дифференцировки и апоптоза эпителия желудка. В 2002 г. определение атрофии было уточнено: под атрофией предложено понимать уменьшение количества желез свойственных данной зоне слизистой оболочки желудка [19]. Из этого следует, что наличие в биоптате слизистой оболочки тела желудка кишечной или пилорической метаплазии является критерием атрофии. Степени и стадия гастрита оцениваются с учетом атрофических изменений в антральном и фундальном отделах желудка [20]. Степень гастрита отражает выраженность воспаления (суммарной воспалительной инфильтрации нейтрофильными лейкоцитами и мононуклеарными клетками), стадия - выраженность атрофии. Система определения стадий гастрита получила название OLGA - Operative Link for Gastritis Assessment [21]. В этой системе применяется оценка гистологической выраженности атрофии и воспаления в антральном отделе (3 биоптата) и в теле желудка (2 биоптата) с последующим определением интегральных показателей - стадии и степени хронического гастрита. Стадии III и IV ассоциируются с высоким риском развития рака желудка.

Мировым лидером скрининга рака желудка является Япония, где в качестве инструмента скрининга использовались крупнокадровая флюорография и фиброгастроскопия. Использование инвазивных методов скрининга предраковых изменений и выявления лиц с высоким риском рака желудка (ЭГДС, морфологическое исследование по системе OLGA) высокоэффективно, однако ограничивается значительными финансовыми и организационными трудностями [22]. Оптимальным признано формирование групп риска на основе результатов неинвазивной диагностики. Поэтому внимание экспертов привлекло определение в сыворотке крови концентрации биомаркеров атрофии - пепсиногена 1 (ПГ1), пепсиногена 2 (ПГ2) и их соотношения, доказавшее фармако-экономическую эффективность [23]. Консенсус «Маастрихт-4» рекомендовал использование валидизированных серологических тестов для диагностики H. pylori и маркеров атрофии (пепсиногенов) в качестве наилучших из имеющихся неинвазивных методов для выявления лиц с высоким риском рака желудка [3]. Такой подход поддерживается и Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с предраковыми изменениями в желудке (MAPS) [24].

Пепсиногены являются проферментами, которые под воздействием соляной кислоты желудочного сока превращаются в протеоли-тический фермент пепсин. У человека вырабатываются две типа пепсиногена -ПГ1 и ПГ2. Пепсиноген 1 продуцирует главные клетки дна и тела желудка. Его рассматривают в качестве маркера состояния кислотопродуцирующей

«Серологическая биопсия» и скрининг рака желудка зоны желудка, поскольку при атрофическом гастрите тела желудка сывороточный уровень ПГ1 снижается пропорционально тяжести атрофии. В норме уровень ПГ1 составляет 30-120 мкг/л.

Пепсиноген 2 вырабатывается муцинообра-зующими клетками желез всех отделов желудка, а также бруннеровыми железами в проксимальной части двенадцатиперстной кишки. В норме сывороточный уровень ПГ2 составляет 3-10 мк-г/л. Его повышение является маркером воспаления в желудке любой этиологии. Соотношение ПГ1/ПГ2 в норме 3-20, по мере увеличения тяжести атрофического гастрита с поражением тела желудка это соотношение уменьшается. Концентрация пепсиногенов в сыворотке крови коррелирует с тяжестью поражения слизистой оболочки желудка, которая была подтверждена морфологически [25].

Определение концентрации ПГ1 для ранней диагностики атрофического гастрита получило распространение во многих развитых странах, а в Японии оно включено в обязательную методику для скринингового исследования [26, 27]. Результаты определения ПГ1 при скрининге позволяют выделить лиц с высоким риском развития рака желудка [22]. Нормативные значения уровня ПГ1 в Западной и Восточной популяциях отличаются. В европейских странах критерием атрофии считается концентрация сывороточного ПГ1 ниже 25 мкг/л, в Японии -ниже 70 мкг/л [28].

Ценную информацию о состоянии СОЖ дает определение соотношения концентраций ПГ1/ПГ2. Установлено, что у здоровых жителей стран Западной Европы этот показатель превышает 3. Значение менее 3 служит дополнительным серологическим критерием атрофического гастрита [29].

Чувствительность и специфичность тестовой панели биомаркеров, получивших название Гастропанель для диагностики атрофического гастрита, составила 71-83% и 95-98%, соответственно [30].

Эффективность определения пепсиноге-нов для диагностики атрофического гастрита продемонстрирована в Японии, Китае, Танзании, Доминиканской республике, Финляндии, Италии, Латвии, США [31, 32, 33, 34, 35]. Показана высокая корреляция данных серологического скрининга, гистологической диагностики и прогноза развития рака желудка. При проспективном наблюдении 93 больных атро-фическим гастритом в течение 12 лет, в ходе которого проводились определение пепсиногенов в сыворотке крови, эндоскопическое и морфологическое исследования с оценкой слизистой оболочки желудка по шкале OLGA было показано, что все случаи рака желудка ассоциированы с III и IV стадиями по шкале OLGA. Отмечалась значительная обратная корреляция соотношения пепсиногенов и стадии гастрита по OLGA (р<0,001) [36].

Современная модель скрининга выглядит следующим образом (рис. 1): в популяции определяются антитела к H. pylori, пепсиноген 1, соотношение ПГ1/ПГ2 («серологическая биопсия»). Уровень пепсиногена 1 ниже нормативного уровня для популяции (в Европе < 25 мкг/л) или соотношение ПГ1/ПГ2 < 3 являются серологическими критериями атрофического процесса и основанием для направления на гастроскопию с морфологической верификацией гастрита по системе OLGA. С учетом полученных данных стратифицируется риск развития рака, определяющий периодичность эндоскопического наблюдения (табл. 1). По факту выявления H. pylori проводится эрадикация инфекции.

В странах с высокой заболеваемостью раком желудка рассматриваются две стратегии - первичная и вторичная профилактика. Первичная профилактика - это популяционное устранение этиологического фактора (H. pylori), вторичная - формирование групп риска рака желудка и воздействие на них.

Программы первичной профилактики реализуются в Японии и ряде стран Юго-Восточной Азии. Так, в Тайване массовая эрадика-ция H. pylori проводится с 2004 г. у лиц старше 30 лет, у которых по данным 13С-уреазного дыхательного теста подтверждается наличие H. pylori. При сопоставлении данных статистики 1995-2003 г. и 2004-2008 г. отмечено снижение распространенности H. pylori в популяции на 78,8%, снижение заболеваемости язвенной болезнью на 67,4%, заболеваемости раком желудка на 25% - с 40,3 до 30,4 на 100 000 населения [38].

Наилучшим неинвазивным методом выявления лиц с высоким риском рака желудка (в рамках стратегии вторичной профилактики) признаны серологические тесты для диагностики H. pylori и маркеров атрофии (пепсино-генов). Определение уровня ПГ 1 и 2 включено в обязательную методику для скринингового исследования в Японии, позволяя выделить из когорты обследуемых лиц с высоким риском развития рака желудка, которые направляются на эндоскопическое исследование, лечение и динамическое наблюдение.

Высокая заболеваемость раком желудка в России и высокая летальность, связанная с поздним выявлением этого заболевания, определяют крайнюю актуальность выработки национальной стратегии профилактики и раннего выявления рака желудка. С учетом высокой распространенности H. pylori в Российской популяции и основываясь на международном опыте, наиболее эффективной стратегией является формирование групп риска рака желудка на основе серологического скрининга в рамках программы диспансеризации, морфологическое определение стадии гастрита, эра-дикации H. pylori и динамическое эндоскопическое наблюдение.

ig G H. pylori + Пепсиноген 1 < 25 мкг/л Соотношение ПГ 1/ПГ 2 < 3

ЭГДС, морфологическое исследование Эрадикация H. pylori

Эндоскопическое наблюдение

Рисунок 1. «Серологическая биопсия» для выявления больных с высоким риском рака желудка

Таблица 1. Стратификация риска рака желудка в Японии [37]

Группа А В С D

H. pylori - + + -

Снижение ПГ1 или ПГ1/ПГ2 - - + +

Риск рака желудка Низкий Высокий

Отношение шансов 1,00 4,20 11,23 14,81

Периодичность эндоскопического наблюдения 5 лет 3 года 2 года 1 год

.